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メモ帳

血液内科関連の論文について,主にアブストラクトの日本語訳を載せています.基本は自分用メモですので,ご利用の際はその点ご了承ください.

高齢骨髄腫患者における、導入療法の有無による自家幹細胞移植の治療成績

Autotransplant with and without induction chemotherapy in older multiple myeloma patients: long-term outcome of a randomized trial.

Haematologica. 2016;101:1398-1406.

www.ncbi.nlm.nih.gov

高齢の多発性骨髄腫に対する自家移植は議論の余地がある。年齢に応じて調整した大量メルファランの役割と、導入化学療法の効果は依然として明らかではない。60〜70歳の合計434例を、4サイクルの標準的なアントラサイクリンベースの化学療法または導入療法なしの2群に無作為に割り付けた。全ての症例に、メルファラン140 mg/m^2投与後の自家移植(MEL140) 2回が予定された。

無増悪生存を主要評価項目とした。適格症例420例のうち、85例が1回目の移植を受け、69%が2回の移植を完了した。治療期間の中央値は導入療法群が7.7ヶ月、導入療法なし群が4.6ヶ月と短かった。intention-to-treat解析で、導入療法群(207例)の無増悪生存期間の中央値は21.4ヶ月で、導入療法なし群(213例)では20.0ヶ月だった(hazard ratio 1.04, 95%信頼区間 0.84-1.28; P=0.36)。per-protocol解析では、無増悪生存期間中央値はそれぞれ23.7ヶ月と23.0ヶ月だった(P=0.28)。65歳以上の症例(55%)で予後は劣っていなかった。低リスク核型(del17p13、t(4;14)、1q21増幅のいずれもみられない)の症例は全生存率が良好で、1回目の寛解期間が長かった。MEL140では重篤な粘膜炎の頻度が低く(10%)、治療関連死も少なかった(1%)。

hazard ratioに基づくと、幹細胞動員のための化学療法と2回のMEL140を行った群では96%で無増悪生存を達成し、自家移植可能と判断される高齢骨髄腫患者における独立した治療コンポーネントとしての価値を示した。 

治療強度が若年DLBCL患者の予後に与える影響

Chemotherapeutic intensity and survival differences in young patients with diffuse large B-cell lymphoma: a Swedish Lymphoma Registry study.

Br J Haematol. 2016, PMID 27790699

www.ncbi.nlm.nih.gov

若年のびまん性大細胞性B細胞リンパ腫(DLBCL)患者は、R-CHOP、R-CHOEP(R-CHOP+エトポシド)、R-HDA/M(大量シタラビンとメトトレキサートを加えた、アントラサイクリンベースのレジメン)など様々な方法で治療される。著者らは、全国的なデータベースであるSwedish Lymphoma Registryを用いて、スウェーデン国内で2007年から2012年までの間に診断されたDLBCL(60歳以下、中枢神経浸潤なし)の751症例の治療成績を、治療内容と医療圏により評価した。全生存率は多変量Cox解析で推計した。

年齢調整IPI (aaIPI) ≥ 2の患者では、5年全生存率はR-CHOP群で70%、R-CHOEP群で76%、R-HDA/M群で85%であり(P=0.002)、aaIPI = 3の患者ではそれぞれ40%、55%、92%だった(P=0.014)。スウェーデンの6つの医療圏の間では、aaIPI ≥ 2の患者の治療について大きな違いがあり、"中等度の治療"(R-CHOP以上)を行う地域が3つ、"強力な治療"(R-CHOEP以上の治療とR-HDA/M)を行う地域が3つあった。aaIPI ≥ 2の患者では、強力な治療を行う地域で治療された方が、全生存率が良好で(P=0.00005)、aaIPI = 3の患者ではその傾向が特に強かった(5年全生存率 62% vs 30%。P<0.00005)。aaIPI < 2の患者では、医療圏による治療の差はなかった。

若年の高リスク患者では、R-CHOPよりも強力な治療を行った方が生存率が良好であると思われた。

妊娠中のリンパ腫管理に関するレビューとアンケート調査

Continuing dilemmas in the management of lymphoma during pregnancy: review of a 10-point case-based questionnaire.

Int J Clin Oncol. 2016, PMID 27743147

背景 妊娠中のリンパ腫は稀であるため、管理についてのガイドラインは後ろ向き研究とケースレポートから得られたエビデンスに基づいている。今回、著者らは主要な難しいテーマについてレビューを行い、イスラエル国内の血液腫瘍医に妊娠中のリンパ腫管理について質問した。

方法 PubMedデータベースを用いて、1990年から2014年までに発表された論文を検索した。論文は主要なジレンマをカバーする質問を案出した専門家委員会によってレビューされた。また、60の質問が送付された。

結果 単純MRIが病期評価の画像検査として好まれていた。化学免疫療法は、妊娠第1期を超えればメトトレキサートを除いて比較的安全と考えられていた。ステロイドとビンブラスチンは、ホジキンリンパ腫治療において妊娠第2期までの適当な「橋渡しの治療」と考えられていた。妊娠中の化学免疫療法の用量は依然として議論の余地があったが、半数以上は実際の体重に従った用量を推奨していた。至適な分娩のタイミングは36週以降と考えられていた。完全奏功を達成したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の次の妊娠については、69%が2年待つことを勧めたが、濾胞性リンパ腫については半数以上が6〜12ヶ月待つことを勧めた。

考察 妊娠第2期以降の化学療法についての安全性については同意が得られているが、至適な用量、中枢神経の治療、分娩の時期と次回以降の妊娠については依然として議論の余地があり、この領域におけるさらなる共同研究が必要なことを示している。

初発の中枢神経原発リンパ腫を対象とした、自家幹細胞移植併用大量化学療法の第2相臨床試験

High-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for newly diagnosed primary CNS lymphoma: a prospective, single-arm, phase 2 trial.

Lancet Haematol. 2016;3:e388-397

www.ncbi.nlm.nih.gov

背景 大量メトトレキサート(MTX)をベースとした化学療法は中枢神経原発リンパ腫(PCNSL)の標準的な治療であるが、殆どの患者が再発する。自家幹細胞移植を併用した大量化学療法(HCT-ASCT)は血液脳関門を克服して中枢神経の微小残存病変を排除できると期待されている。著者らは、新規に診断されたPCNSL患者を対象としたHCT-ASCTの安全性と有効性を評価することを計画した。

方法 今回の前方視的、単アーム第2相臨床試験において、著者らはドイツの15施設で新規にPCNSLと診断された免疫不全のない18歳〜65歳の患者で、かつperformance statueに制限がない患者を登録した。対象患者はリツキシマブ375 mg/m^2を4回(初回の大量MTXの7日前、その後は10日毎)と、大量MTX(8000 mg/m^2)を4回(10日毎)に投与され、その後リツキシマブ 375 mg/m^2(day1)、シタラビン 3 g/m^2(day2,3)、チオテパ 40 mg/m^2(day3)を組み合わせた治療を2サイクル受けた。

最後の化学療法から3週間後に、導入療法後の治療反応性にかかわらずHCT-ASCTが開始された(リツキシマブ 375 mg/m^2 day1, carmustine 400 mg/m^2 day2, チオテパ 2x5 mg/kg day3-4, 幹細胞輸注 day7)。

著者らは、放射線治療をHCT-ASCT後に完全奏功に達しなかった患者だけに制限した。主要評価項目は、本研究の治療を1日でも受けた患者を対象とした、HCT-ASCT後30日時点での完全奏功率とした。

結果 2007年1月18日から2011年5月23日までに、81人が登録され、このうち2人が除外されて79例が解析対象となった。全患者が導入療法を開始し、73人がHCT-ASCTを受けた。61人(77.2%、95%信頼区間 66.1〜86.6)が完全奏功を達成した。導入療法中みられたgrade 3の毒性で最も多かったのは貧血(37例、47%)で、grade 4の毒性で最も多かったのは血小板減少(50例、63%)だった。HCT-ASCT中に最も多かったgrade 3の毒性は発熱(50例/73例、68%)で、最も多かったgrade 4の毒性は白血球減少(68例/73例、93%)だった。治療関連死亡は4例記録された(3例が導入療法中、1例がHCT-ASCTの4週後)。

結論 チオテパとcarmustineを用いたHCT-ASCTは若年の未治療PCNSL患者において効果的であるが、さらなる比較試験が必要である。

中枢神経原発リンパ腫の補助的治療としてのガンマナイフの有効性:前方視的観察研究

Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL): Analysis of Treatment by Gamma Knife Radiosurgery and Chemotherapy in a Prospective, Observational Study.

Cureus. 2016;8:e697.

www.ncbi.nlm.nih.gov

背景 中枢神経原発リンパ腫(PCNSL)は脳、中枢神経の腫瘍の3%に満たない稀な癌である。侵される組織には脳実質、軟膜、眼、脊髄が含まれる。新たに診断されたPCNSLでは大量メトトレキサート(MTX)が標準的な治療法である。しかし、ガンマナイフによる放射線外科療法(GKRS)は補助的な治療法として有効かもしれない。今回の前方視的観察コホート研究の目的は、PCNSLの治療においてGKRSを併用した場合のMTXの有効性の評価である。

方法 本研究は前方視的な観察コホート研究であり、組織学的PCNSLと確定した患者の治療におけるMTX(8g/m2)単独での治療とMTX、GKRSを併用した治療を評価した。厳格な適格、除外基準を採用した。主要評価項目は生存率とした。副次評価項目は腫瘍の治療に対する反応性、画像検査上の腫瘍の縮小とした。

結果 2007年1月から2012年1月までの、128例を評価した。73例が化学療法単独(control)で、55例(variable)が化学療法とGKRSの併用で治療された。

観察期間は24〜49か月(中央値36.9か月)だった。患者背景や組織学的な診断に、両群間で差はみられなかった。ガンマナイフで治療された患者の線量は11〜16Gy(中央値11Gy)だった。最初の診断からの生存期間中央値は化学療法単独群で26.8か月、化学療法とGKRS併用群で47.6か月だった(P=0.0034)。GKRS後3〜6週後(中央値6.3週)にMRIで評価すると、すべての病変が感染奏功の状態だった。

結論 GKRSは侵襲が少なく、安全であり、速やかな効果を示し、患者の予後を改善させた。この非侵襲的な治療は、PCNSL患者の治療選択肢として考慮されるべきである。今回の研究では、大量メトトレキサート療法の補助的治療としてのGKRSは統計学的に有意な腫瘍制御効果を示しており、全生存期間を延長し、合併症は少なかった。

 

 

 

中枢神経リンパ腫に対する、チオテパ、ブスルファン、シクロフォスファミドによる前処置後の自家幹細胞移植:毒性の評価

A Comprehensive Assessment of Toxicities in Patients with CNS Lymphoma Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation Using Thiotepa, Busulfan and Cyclophosphamide Conditioning.

Biol Blood Marrow Transplant. 2016, PMID 27713090

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チオテパ、ブスルファン、シクロフォスファミドによる前処置(TBC)を行う自家幹細胞移植併用大量化学療法(HDT-ASCT)は、中枢神経原発リンパ腫(PCNSL)、二次性中枢神経リンパ腫(SCNSL)における導入療法後の有効な治療戦略として注目されている。しかし、この治療は近年においてもかなりの毒性や移植関連死亡と関連している。

2006年から2015年までに、化学療法に感受性のある成人のPCNSL、SCNSL患者43人がTBCを前処置としたASCTを受けた。このうち28人は、薬物動態学に基づいた用量のブスルファンを投与された。臨床的に関連のあるgrade≥3の非血液毒性数の中央値は5つであった。ASCT前の患者背景とgrade≥3の非血液毒性数が6個以上、との間に関連は認めなかった。ブスルファンの初回投与時にAUCが上昇した患者で毒性の増強はみられなかった。逆説的に、ASCT前に3種類以上のレジメンで治療をされていた患者では初回投与時のブスルファンのAUCが低かった。観察期間中央値は20ヶ月で、ASCT後1年の無増悪生存率と全生存率はそれぞれ83%、87%だった。

中枢神経リンパ腫に対するTBC前処置後ASCTの良好な無増悪生存と全生存が再確認された一方で、この治療戦略は毒性に関する大きな課題を伴っている。

HLA半合致ドナーと合致血縁ドナーからの末梢血幹細胞移植:GVHD頻度、生存率等の比較

Similar incidence of severe acute GVHD and less severe chronic GVHD in PBSCT from unmanipulated, haploidentical donors compared with that from matched sibling donors for patients with haematological malignancies.

Br J Haematol. 2016, PMID 27714774

www.ncbi.nlm.nih.gov

同時期に骨髄破壊的前処置を行ってHLA半合致ドナー(HID)から末梢血幹細胞移植(PBSCT)を受けた患者とHLA合致血縁ドナー(MSD)からPBSCTを受けた患者を対象に、GVHDの特徴を比較した。

HID群は原病が進行している患者が多かった。両群ともに同じGVHD予防を受けており、HID群では抗胸腺グロブリン(ATG)も使用した。HID群ではMSD群と比較して、grade 2-4の急性GVHDの累積発症率が高く(35.1% vs 13.9%、P=0.003)、grade 3-4の累積頻度に差はなく(14.5% vs 9.8%、P=0.595)、全身型GVHDの3年累積発症率は低く(5.8% vs 21.2%、P=0.049)、重症慢性GVHDも低かった(5.8% vs 21.2%、P=0.049)。両群間で傷害臓器数に差はみられなかった。HID群ではMSD群と比較して3年無再発死亡率が高く(24.0% vs 10.2%、P=0.014)、3年累積再発率も高く(39.0% vs 22.6%、P=0.032)、3年無増悪生存率は低かった(45.7% vs 78.9%、P=0.000)。HID群の患者はKarnofsky scoreが90を超えている割合がMSD群よりも高かった(P=0.016)。

結論として、HLA半合致ドナーからのPBSCTプロトコールにおいて、ATGが鍵となる役割を果たしており、生存者のQOL改善をもたらしている。

FLIPI2:濾胞性リンパ腫の予後指標

新しい論文ではありませんが、当ブログの検索ワードで「FLIPI2」が多かったので記事にしました。

 

Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project.

J Clin Oncol. 2009;27:4555-4562., PMID: 19652063

www.ncbi.nlm.nih.gov

目的 F2 studyの目的は、前向きなデータ収集が濾胞性リンパ腫(FL)のより正確な予後指標の開発を可能にするか否かを、以前後ろ向きに研究できなかったパラメータを用いて、また最も重要な無増悪生存率を評価項目として検証することである。

患者と方法 2003年1月から2005年5月までの間に、新たにFLと診断された1,093例の患者が登録され、このうちリンパ腫に対する治療を受けた942例が研究対象として選択された。スコア計算のために使用した因子は、完全なデータのある832例を対象としたbootstrap resampling法により選択した。エラーを最小化するためのモデル選択法も行った。

結果 観察期間中央値は38ヶ月で、無増悪生存率(PFS)評価に関連する261のイベントが記録された。β2-ミクログロブリンが正常上限を超える、最大の浸潤リンパ節の大きさが6cmを超える、骨髄浸潤がある、ヘモグロビンが12 g/dL未満、年齢が60歳を超える、が独立にPFSと関連していた。これらの因子を用いて、異なる3つのリスク群を抽出するための予後予測モデルを考案した。

3年PFSは、低、中、高リスク群でそれぞれ91%、69%、51%だった(log-rank 64.6、P<0.00001)。また、3年生存率は99%、96%、84%だった(P<0.0001)。

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(文献から引用。Fig. 4A,4B。Fig. 4AがPFS、Fig. 4BがOS。)

 

結論 FLIPI2は、簡単に利用できる臨床データに基づいたシンプルな予後予測因子であり、免疫化学療法時代において異なるリスクにある患者を抽出する有望な新しいツールかもしれない。

 

 

おまけ FLIPI2

  1. β2-MG > 正常上限
  2. 最大の浸潤リンパ節の長径 > 6cm
  3. 骨髄浸潤がある
  4. 年齢 > 60歳
  5. ヘモグロビン < 12 g/dL

0項目該当 → 低リスク

1、2項目該当 → 中リスク

3〜5項目該当 → 高リスク

ALアミロイドーシスの診断時、ファーストライン治療終了時において、マルチパラメータフローサイトメトリーは予後を予測する。

The prognostic value of multiparametric flow cytometry in AL amyloidosis at diagnosis and at the end of first line treatment.

Blood. 2016, 27729322

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ALアミロイドーシスにおけるマルチパラメーターフローサイトメトリー(MFC)はこれまで普及しておらず、そのため臨床的な関連性についての情報はほとんど無い。著者らは、診断時に骨髄の検体を用いてMFCによる免疫表現型検査を受けた173例のALアミロイドーシス患者と、ファーストラインの治療が終了(EOT)した時点で同様の検査を受けた82例を対象に研究を行った。単一タイプの形質細胞数(PCs)と、多型的な形質細胞数/骨髄中の形質細胞数の比(pPCs/BMPCs)を解析した。

診断時点での単一タイプPCsが2.5%以上であることは、2.5%未満と比較して無増悪生存期間と全生存期間が短かった(2年無増悪生存率 41% vs 56%、P=0.007、2年全生存率 55% vs 70%、P=0.01)。加えて、pPCs/BMPCsが5%以下の患者は5%を超える患者と比較してPFSが短かった(2年PFS 43% vs 55%、P=0.02)が、OSには差がなかった(2年OS 60% vs 67%、P=0.19)。多変量解析では、単一タイプのPCsはPFS、OSの独立した予測因子であり、pPCs/BMPCs比はPFSの予測因子だった。ファーストラインの治療終了時点で、単一タイプのPCsが0.1%以上の患者は0.1%未満の患者と比較してPFS、OSが短かった(2年PFS 31% vs 87%、P<0.0001。2年全生存率 87% vs 98%、P=0.02)。very good partial response以上の効果を達成した患者を対象としたサブグループ解析では、単一タイプのPCsについて0.1%をカットオフ値とすると増悪率の予測因子となったがPFS、OSとは関連しなかった。

MFCはALアミロイドーシスの診断時、ファーストライン治療終了時の予後を予測する。また、MFCは血液学的効果の定義において役割を果たすかもしれない。

MFC is prognostic for AL amyloidosis at diagnosis and at the end of treatment. MFC may have a role in the definition of hematological response.

軽鎖型骨髄腫では、血清中のfree light chainを治療効果の指標とするべきである。

Serum free light chains should be the target of response evaluation in light chain multiple myeloma rather than urines.

Blood. 2016, PMID 27729323

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軽鎖のみを発言している骨髄腫(light chain multiple myeloma; LCMM)のモニタリングに関するガイドラインは尿中のモノクローナル蛋白測定に依拠している。血清中のfree light chain (sFLC)測定は尿よりも感度が良いが、しかし感度の改善が臨床的にどのような利点をもたらすのかは示されていなかった。

今回、著者らは新たにLCMMと診断されてIFM-2009 trialに登録された113例(κ型 72例、λ型 41例)を対象に、血清と尿の測定のパフォーマンスを比較した。診断に用いられた検体は全て(100%)異常なκ/λ比を示しており、モノクローナルなinvolved FLC (iFLC)はモニタリングのための測定が可能と考えられるレベル(≧100mg/L)にあった。一方で、尿中のモノクローナルな蛋白が尿蛋白電気泳動(UPEP)で測定可能なレベル(≧200mg/24h)にあったのは、64%に過ぎなかった。

1、3サイクル終了後、iFLCはそれぞれ71%、46%の患者として高値を示し続けており、一方でUPEP陽性だったのはそれぞれ37%、18%だった。3サイクル時点でUPEPが陽性だった全ての患者でiFLCも高いレベルを示していた。重要なことに、3サイクル終了後時点でiFLCが高値、またはsFLCのκ/λ比が異常であることは無増悪生存率の悪さと関連していた(それぞれP=0.006、P<0.0001)が、UPEPまたは尿免疫固定法(uIFE)での陽性は関連していなかった。加えて、sFLCのκ/λ比が異常な患者は、全生存率が低かった(P=0.022)。最後に、sFLC κ/λ比の早期正常化は地固め療法後にフローサイトメトリーで測定した微小残存病変が陰性化する予測因子(positive predictive value 100%)となっていたが、uIFEはなっていなかった。

著者らは、血清の測定の方が尿の測定よりも感度と予後予測力が優れており、これが血清測定をLCMM患者のモニタリングに推奨する強力な根拠となると結論づけた。