再発CLL患者におけるidelalisib長期投与の安全性と有効性
Final Results of a Randomized, Phase III Study of Rituximab With or Without Idelalisib Followed by Open-Label Idelalisib in Patients With Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.
J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1391-1402
PMID: 30995176 doi: 10.1200/JCO.18.01460.
目的
再発した慢性リンパ性白血病(CLL)患者を対象としたidelalisib (IDELA)＋リツキシマブとプラセボ＋リツキシマブのランダム化二重盲検第3相試験は、IDELA＋リツキシマブ (IDELA/R)群の治療成績が優れいていたため早期に打ち切られた。
各群の患者は、IDELA単剤による延長試験に参加できた。今回著者らは、当初の試験と延長試験においてIDELAで治療された患者のデータから、長期の有効性と安全性を報告する。
患者と方法
参加患者は、IDELA (150 mg 1日2回)＋リツキシマブ (IDELA/R; n=110)またはプラセボ＋リツキシマブ(placebo/R; n=110)のいずれかにランダムに割り付けられた。主要評価項目は無増悪生存(PFS)、全奏功率(ORR)、全生存(OS)、安全性とした。
結果
長期間の有効性と安全性は、当初の試験で1回以上IDELAを投与された患者110人について評価した。このうち75人が延長試験に参加した。フォローアップ期間の中央値は18ヶ月で、IDELA/R-IDELA群のPFSの中央値は20.3ヶ月(95%信頼区間 17.3〜26.3)だった。ORRは85.5%(94/110)で、1例が完全奏功を達成した。OSの中央値はIDELA/R群で40.6ヶ月(28.5〜57.3)、placebo/R群で34.6ヶ月(16.0〜未到達)だった。
IDELAの投与期間が長くなると、全grade、grade 2、grade 3以上の下痢(それぞれ46.4%、17.3%、16.4%)、全gradeとgrade 3以上の腸炎(10.9%、6.4%)の頻度が上昇したが、肝臓のアミノトランスフェラーゼの上昇は増えなかった。
結論
IDELAはリツキシマブ単剤と比較して、再発CLL患者のPFSとOSを改善した。長期間のIDELA投与は有効であり、安全性は予測の範囲内だった。長期間の曝露による新たなIDELA関連有害事象は確認されなかった。
未治療のindolentリンパ腫とマントル細胞リンパ腫を対象としたベンダムスチン＋リツキシマブとR-CHOP/R-CVPの比較試験ー5年フォローアップの結果
First-Line Treatment of Patients With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the BRIGHT 5-Year Follow-Up Study.
J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):984-991. doi: 10.1200/JCO.18.00605.
PMID: 30811293
目的
BRIGHT study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00877006)は，未治療のインドレント非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫患者におけるベンダムスチン＋リツキシマブ(BR)とR-CHOPまたはR-CVPの有効性と安全性を比較することを目的に実施された。この論文は，長期間のフォローアップデータを提供する。
患者と方法
無増悪生存(PFS)，無イベント生存，効果の持続期間，全生存に関するイベントが発生するまでの期間について，試験の治療が完了した後5年以上観察を続けた。各イベントは試験担当医師の評価によった。セカンドラインの抗腫瘍治療を受けた患者数と他の悪性腫瘍の発生数についてもデータを収集した。
結果
BR群，R-CHOP/R-CVP群のどちらにおいても，いずれのイベントについてもイベント発生までの期間は中央値に到達しなかった。5年時点での無増悪生存率はBR群で65.5%，R-CHOP/R-CVP群で55.8%だった。両群のPFSについてのハザード比は0.61 (95% CI, 0.45 to 0.85; P = 0.0025)で，有意と考えられた。無イベント生存と効果の持続期間についてのハザード比(それぞれP = 0.0020と0.0134)を見ても，BRレジメンの方がR-CHOP/R-CVPより良好であった。しかし，全生存については有意な差はみられなかった。BR，R-CHOP，R-CVPに関する安全性プロファイルは，全体として予測されたものと同程度だった。また，長期間のフォローアップ中に新しい安全性データは収集されなかった。二次性の悪性腫瘍については，BR群の方が多かった。
結論
全体として，BRの方がR-CHOP/R-CVPよりも長期間の疾患コントロールが良好であり，インドレントリンパ腫とマントル細胞リンパ腫患者のファーストライン治療の選択肢として考慮するべきと考えられた。
CLLの治療でイブルチニブにリツキシマブを併用しても無増悪生存率は改善しなかった
Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 2019 Mar 7;133(10):1011-1019
PMID: 30530801, DOI: 10.1182/blood-2018-10-879429
イブルチニブは，経口のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤であり，慢性リンパ性白血病(CLL)に有効な治療薬の一つである。イブルチニブにリツキシマブを併用することでさらなる効果が得られるか否かを確かめるため，著者らは単施設ランダム化試験を実施し，イブルチニブ単独での治療とイブルチニブとリツキシマブの併用治療を比較した。
治療が必要なCLL患者を，イブルチニブ単剤治療(n=104)またはイブルチニブとリツキシマブの併用治療(n=104)のいずれかにランダムに割り付け，28日サイクルで治療した。主要評価項目は，intention-to-treat populationでの無増悪生存(PFS)とした。
イブルチニブ：両群とも420 mg/m2を1日1回投与
リツキシマブ：375 mg/m2を，1サイクル目は週1回，2〜6サイクルは各サイクル1回ずつ投与
208人のCLL患者が参加し，このうち181人は再発患者で，27人は治療歴がない高リスク(17p欠失またはTP53変異がある)の患者だった。フォローアップ期間の中央値は36ヶ月で，カプランマイヤー法で推定したPFSは単剤治療群で86%(95%信頼区間[CI] 76.6〜91.9)，併用治療群で86.9%(77.3〜92.6)だった。同様に，奏功率も両群で同じだった(全奏功率 92%)。しかし，末梢血リンパ球数が正常化するまでの時間と，完全寛解に達するまでの時間は併用群の方が短く，さらに骨髄中の残存病変は併用群の方が少なかった。再発，または治療歴のない高リスクのCLL患者の治療においてイブルチニブにリツキシマブを併用してもPFSは改善しなかったと結論付けた。しかし，併用治療を受けた患者は寛解に早く到達し，残存病変は少なかった。これらの結果を踏まえると，イブルチニブ単剤での治療が依然として現時点におけるCLLの標準的治療である。
This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02007044.
メルファラン大量投与時の口内炎予防としてのcryotherapyに関する第3相試験
Cryotherapy as prophylaxis against oral mucositis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation for myeloma: a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial.
Bone Marrow Transplant. 2019 Feb 4
PMID: 30718802 DOI: 10.1038/s41409-019-0468-6
造血幹細胞移植(HSCT)の際に行われる前処置は有痛性の口腔粘膜炎を引き起こすことがあり，ヘルスケアのコストだけではなく，患者のQOLや生存にも悪影響を及ぼす。口腔粘膜の冷却(cryoptherapy)は口腔粘膜炎の標準的な予防法とされているが，長時間続けると副作用のためにコンプライアンスに影響が出る。今回の前向きランダム化試験では，骨髄腫と診断されて自家造血幹細胞移植を受けた94人の患者(男性62人/女性32人，年齢中央値 59歳，年齢幅 34〜69歳)を，cryotherapyを7時間行う群(N=46)または2時間行う群(N=48)のいずれかにランダムに割り付けた。口腔粘膜炎は前向きに評価した。
WHO scaleでgrade 3または4に該当する毒性が発現した割合は，両群で差がみられなかった(2時間群 2.1%，7時間群 4.3%; 95% CI -0.09〜0.049; p=0.98)。骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植に関連した重度の口腔粘膜炎の予防という点では，2時間のcryotherapyは7時間に劣らない有効性を示した。
This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT03704597).
CNS-IPIにcell of originを組み込むことで，DLBCLのCNS再発予測精度が改善する
最近は中枢神経リンパ腫の論文を目にする機会が多い気がします。
尚，この論文で用いられているCNS-IPIについては，過去記事も参考にしてください。
Integration of cell of origin into the clinical CNS International Prognostic Index improves CNS relapse prediction in DLBCL.
Blood. 2019 Feb 28;133(9):919-926
PMID: 30617197, DOI: 10.1182/blood-2018-07-862862
中枢神経(CNS)再発はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の中でも予後が悪い。CNS-International Prognostic Index (CNS-IPI)リスクモデルにバイオマーカーを組み込むことで，二次性のCNS病変を生じるリスクが高い患者を同定する精度が改善するかもしれない。第3相試験であるGOYA studyにおいてオビヌツズマブまたはリツキシマブとCHOPを併用して治療されたDLBCL患者1,418人を対象に，CNS再発について解析した。
遺伝子発現プロファイルを用いて，cell of origin (COO)を評価した。BCL2とMYCの発現は，免疫組織染色で解析した。CNS-IPI，COO，BCL2/MYCの発現状況がCNS再発に与える影響を，多変量Cox回帰分析モデルで評価した(利用可能なデータは，それぞれ1,418例，933例，688例)。
CNS-IPIがhigh (ハザード比[HR] 4.0; 95%信頼区間[CI] 1.3-12.3; P=0.02)，activated B-cell-like (ABC) (HR 5.2; 95%CI 2.1-12.9; P = .0004)，unclassified COO subtypes (HR 4.2; 95%CI 1.5-11.7; P = .006)はそれぞれ独立にCNS再発と関連していた。BCL2/MYCの発現状態は，CNS再発リスクに影響していなかった。
CNS-IPIがhighであるかどうかと(and/or)，COOがABCまたはunclassifiedに該当するかを基に3つのリスク群が見出された(CNS-IPI-Cモデル)。具体的には，低リスク(リスク因子なし，n=450[48.2%])，中リスク(リスク因子1個，n=408[43.7%])，高リスク(リスク因子2個，n=75[8.0%])である。2年間のCNS再発率は，それぞれのリスク群で0.5%，4.4%，15.2%だった。
CNS-IPIがhighであるかと，COOがABCまたはunclassifiedに該当するかを組み合わせることで，CNS再発の予測精度が改善し，CNS再発を来すリスクが高い患者群を見出された。
The study was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT01287741.
骨髄腫における単回移植，タンデム移植，移植後地固め療法の比較試験
Autologous Transplantation, Consolidation, and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma: Results of the BMT CTN 0702 Trial.
J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):589-597
PMID: 30653422, DOI: 10.1200/JCO.18.00685
目的
メルファラン 200 mg/m2の投与と自家造血幹細胞移植(AHCT)を1回行った後，レナリドミド(len)を用いた維持療法を行うことで，移植適応のある骨髄腫患者の無増悪生存(PFS)と全生存(OS)が改善する。
著者らは，さらなる治療介入を行うことでPFSが改善するかを検証するため，AHCT，タンデムAHCT(AHCT/AHCT)，AHCT後に4回のRVD(レナリドミド+ボルテゾミブ+デキサメタゾン, AHCT+RVD)，の3つの治療を比較する前向きランダム化第3相試験を行った。尚，3群ともに骨髄腫が増悪するまでlenで維持療法を行った。
患者と方法
症候性骨髄腫で，治療開始から12ヶ月以内かつ骨髄腫が増悪しておらず，年齢が70歳以下の患者をランダムにAHCT/AHCT + len (n=247)，AHCT + RVD + len (n = 254)，AHCT + len (n = 257)のいずれかの治療に割り付けた。主要評価項目は38ヶ月時点でのPFSとした。
結果
患者年齢の中央値は56歳(range, 20〜70歳)で，24%が高リスク骨髄腫であり，73%が初期治療として3剤併用レジメンでの治療を受けていた。また，18%が参加時点で完全奏功の状態だった。38ヶ月時点でのPFSはAHCT/AHCT群で58.5%(95%信頼区間 51.7%〜64.6%)，AHCT+RVD群で57.8%(51.4%〜63.7%)，AHCT+len群で53.9% (47.4%〜60%)だった。また，OSはそれぞれ81.8%(76.2%〜86.2%)，85.4% (80.4%〜89.3%)，83.7% (78.4%〜87.8%)であり，1年時点での完全奏功率はそれぞれ50.5%(n = 192)，58.4%(n = 209)，and 47.1% (n = 208)だった。毒性プロファイルと二次発癌の状況は群間で明らかな差はみられなかった。
考察
移植適応の骨髄腫患者に対して，AHCT後に2回目のAHCTまたはRVDによる地固めをアップフロントで行ってもPFSやOSは改善しなかった。このような患者に対しては，1回のAHCTとlenによる維持療法を標準的なアプローチとすべきである。
未治療進行期のindolent非ホジキンリンパ腫に対するペントスタチン，シクロフォスファミド，リツキシマブの併用レジメン
Long‐term overall‐ and progression‐free survival after pentostatin, cyclophosphamide and rituximab therapy for indolent non‐Hodgkin lymphoma
https://doi.org/10.1111/bjh.15814
治療歴のない進行期のindolent非ホジキンリンパ腫(iNHL)患者を対象とした前向き第2相試験において，ペントスタチン，シクロフォスファミド，リツキシマブの併用(PCR)が強い効果をもたらし，忍容性も良好だった。
中央値108ヶ月を超えるフォローアップ期間の後，83人のintent-to-treat解析を行った。108ヶ月時点での無増悪生存率(PFS)は，濾胞性リンパ腫(FL)で71%，辺縁帯リンパ腫(MZL)で67%，小リンパ球性リンパ腫(SLL)で15%であり，臨床病理的な特徴に影響されていた。10年PFSは，治療開始前のβ2ミクログロブリンが2.2 mg/L未満の患者は71%，2.2 mg/L以上の患者は21%だった。骨髄浸潤のない患者の10年PFSは72%だったのに対して，骨髄浸潤があった患者では29%だった。解析時点で，全生存期間は中央値に到達していなかった。10年時点での全生存率は64%で，病理組織型によって有意な差がみられた: FLで94%，MZLで66%，SLLで39%。長期毒性としては二次発癌が18例(21.7%)あり，追加の化学療法を受けた後に骨髄異形成症候群を発症した症例が2例(2.4%)あった。
10年間のフォローアップ解析の結果，PCRはiNHLに確かな効果があり，忍容性良好なレジメンであることが確かめられた。
移植非適応の未治療骨髄腫に対するカルフィルゾミブまたはボルテゾミブとメルファラン，プレドニゾロンの第3相試験
Randomized phase 3 study of carfilzomib or bortezomib with melphalan-prednisone for transplant-ineligible, NDMM patients
doi: 10.1182/blood-2018-09-874396
第3相試験であるCLARION試験は，移植非適応の未治療多発性骨髄腫患者を対象とし，カルフィルゾミブ+メルファラン+プレドニゾン(KMP)とボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン(VMP)を比較した。
患者はランダムに1:1の比でKMPまたはVMPのいずれかに割り付けられ，42日サイクルで9サイクルの治療を受けた。カルフィルゾミブはday 1,2,8,9,22,23,29,30(1サイクル目のday 1のみ20 mg/m2，その後は36 mg/m2)，ボルテゾミブはday 1,4,8,11,22,25,29,32(1.3 mg/m2。5〜9サイクルのday 4,11,25,32はスキップ)にそれぞれ投与した。これに加えて，メルファラン(9 mg/m2)とプレドニゾン(60 mg/m2)をday 1〜4に投与した。プライマリエンドポイントは無増悪生存(PFS)とした。
955人の患者がランダムに割り付けられた(intention-to-treat [ITT] population: KMP, n=478; VMP, n=477)。PFSの中央値はKMPで22.3ヶ月，VMPで22.1ヶ月，ハザード比(HR)は0.906 (95%信頼区間[CI], 0.746-1.101; P = 0.159)だった。全生存期間の中央値に有意な差はなく，両群とも未到達だった(HR, 1.08; 95% CI, 0.82-1.43)。全奏功率はKMP群で84.3%，VMP群で78.8%だった。完全奏功率はKMP群で25.9%，VMP群で23.1%だった。微小残存病変が陰性となったのはKMP群で15.7%，VMP群で15.5%だった。有害事象(全グレード)のうちKMPの方が発生頻度が5%以上高かったのは急性腎不全(13.9%[KMP] vs 6.2%[VMP])と心不全(10.8% vs 4.3%)だった。grade 3以上の有害事象はKMPの74.7%，VMPの76.2%でみられた。grade 2以上の末梢神経障害はKMPの方がVMPよりも少なかった(2.5% vs 35.1%)。CLARION試験において，KMPでの治療はVMPと比較して，PFSの統計学的な有意差を示せなかった。
Registered at www.clinicaltrials.gov #NCT01818752.
急性骨髄性白血病の寛解導入療法とエルトロンボパグの併用：第2相試験
Eltrombopag treatment during induction chemotherapy for acute myeloid leukaemia: a randomised, double-blind, phase 2 study.
Lancet Haematol. 2019 Jan 28
PMID: 30704923, DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30231-X
背景
急性骨髄性白血病患者は，寛解導入療法中に血小板減少を呈することが多い。経口のトロンボポエチン受容体アゴニストであるエルトロンボパグは，内因性のトロンボポエチント同じような機序で血小板産生を刺激する。今回の研究では，急性骨髄性白血病患者を対象に，アントラサイクリンをベースとした治療におけるエルトロンボパグの有効性と安全性を，プラセボと比較して調べた。
方法この研究は二重盲検ランダム化第2相試験で，10カ国(オーストラリア，ベルギー，カナダ，ギリシャ，ハンガリー，イスラエル，韓国，ポーランド，ロシア，アメリカ)の臨床施設から治療歴のない患者を集めた。M3とM7以外の急性骨髄性白血病患者を対象とし，白血病の前に悪性の血液疾患がなかったか(yes or no)，年齢(18〜60歳 or >60歳)で層別化し，automated interactive voice-response system randomisation scheduleを用いて1:1の比でランダムに割り付けた。研究担当者と患者に試験治療の内容は知らされなかった。患者は標準的な寛解導入療法*1を受け，これに加えてday4からエルトロンボパグ 200 mg (東アジアでは100 mg)またはプラセボを，血小板数が200 x 10^9/L以上に回復するか，寛解するか，寛解導入療法開始から42日後のいずれかの時点まで1日1回内服した。この研究の第一の目的は，有害事象，左室駆出率(LVEF)，臨床検査のパラメータを用いて評価した安全性と耐用性とした。
This study has been completed and is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01890746.
結果
2013年9月7日から2015年1月30日までの間に，149人が適格性を評価され，このうち148人がランダムにエルトロンボパグ群(n=74)またはプラセボ群(n=74)に割り付けられた。両群は，平均年齢(エルトロンボパグ群 56.7歳[標準偏差12.3] vs プラセボ群 56.6歳[11.6])，最初の平均血小板数(59.5x10^9/L [43.3] vs 63.7x10^9/L [48.0])，高リスク核型(両群とも74人中16人[22%])において差がなかった。grade 3または4の有害事象で頻度が高かったもの(両群で10%以上)は，発熱性好中球減少症(31人[42%] vs 28人[39%])，白血球減少(8人[11%] vs 5人[7%])，(3人 [4%] vs 9人 [13%])，低リン血症(3 [4%] vs 9 [13%])だった。重篤な有害事象はエルトロンボパグ群の24人(32%)とプラセボ群の14人(20%)でみられた。エルトロンボパグ群の39人(53%)，プラセボ群の29人(41%)が死亡した。血栓塞栓イベントは5人(7%)と4人(6%)でみられ，LVEFの平均変化量は-2.5%(7.8)と-4.3%(8.5)でいずれも明らかな差はなかった。
考察
今回の研究から得られたデータは，急性骨髄性白血病患者の寛解導入療法にエルトロンボパグを併用することを支持しない。
FUNDING:
Novartis Pharma AG.
*1:daunorubicin bolus intravenous infusion on days 1-3 [90 mg/m2 for patients aged 18-60 years or 60 mg/m2 for patients aged >60 years], plus cytarabine continuous intravenous infusion on days 1-7 [100 mg/m2]
骨髄腫患者における同種幹細胞移植の治療成績
Allogeneic transplantation of multiple myeloma patients may allow long-term survival in carefully selected patients with acceptable toxicity and preserved quality of life.
PMID: 30237266, PMCID: PMC6355495, DOI: 10.3324/haematol.2018.200881
骨髄腫と診断された患者の生存率と治療奏功率は大きく改善したが，依然として治癒が難しく予後が悪い疾患であり，特に高リスク群では顕著である。同種幹細胞移植は治癒する可能性のある選択肢であるが，少なからぬ治療関連毒性があるために意見が分かれている。
著者らは，2000年から2016年までの間にFreiburg University Medical Centerで強度減弱前処置による同種移植を受けた109人の骨髄腫患者を解析した。ほとんどの患者は高リスク群で多くの前治療歴があったが，全奏功率は70%と高く，全生存期間と無増悪生存期間の中央値はそれぞれ39.2ヶ月*1と14.2ヶ月だった。観察期間の中央値は71.5ヶ月だった。過去に行った治療に反応した患者の方が，骨髄腫が悪化した患者よりも生存期間が長かった(全生存期間中央値 65ヶ月vs 11.5ヶ月, p=0.003, 無増悪生存期間中央値 18.4ヶ月 vs 5.1ヶ月, p=0.001)。さらに，ファーストラインの治療として移植を受けた患者は，再発・治療抵抗性の患者と比べて生存期間が有意に長かった(全生存期間中央値 未到達 vs 21.6ヶ月, p<0.001; 無増悪生存期間中央値 47.7ヶ月 vs 9.6ヶ月, p<0.001)。非再発死亡率は10年間の累積で12.4ヶ月と低かった。grade II〜IVの急性GVHDが25%でみられ，中等度〜重度の慢性GVHDは24%でみられた。revised Myeloma Comorbidity Indexを用いて移植前後にQoLを評価したところ，変化はみられなかった。
著者らのデータから，骨髄腫患者の高リスク群を慎重に選べば，新しい免疫療法という文脈での同種移植は，毒性が許容可能でかつQoLが維持され，長期生存を可能にし，治癒すら可能にするかもしれないことが示唆される。
