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メモ帳

血液内科関連の論文について,主にアブストラクトの日本語訳を載せています.基本は自分用メモですので,ご利用の際はその点ご了承ください.

リンパ腫におけるgemcitabineを含んだ化学療法

末梢性T細胞リンパ腫患者を対象としたPEGS療法*の第2相臨床試験
(Cancer 2013;119:371-379)
*PEGS: cisplatin, etopocide, gemcitabine, methylprednisolone
[背景]末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)患者の無増悪生存率(PFS)、全生存率(OS)はaggressive B細胞非ホジキンリンパ腫と比較して不良である。PTCLは多剤耐性遺伝子(MDR-1/P-gp)を過剰発現しているため、著者らはこの排出ポンプ (MDR-1/P-gp)の作用を受けないcisplatin、etoposide、gemcitabine、methylprednisoloneを組 み合わせたレジメン(PEGS療法)を考案した。尚、gemcitabineは単剤でPTCLに優れた活性を示したためこのレジメンに加えられた。
[方法]進行期PTCL患者(III期、IV期、bulky病変のあるII期)を対象とした。治療レジメンは以下。
・cisplatin 25mg/m^2 iv day1-4
・etoposide 40mg/m^2 iv day1-4
・gemcitabine 1000mg/m^2 iv day1
・methylprednisolone 250mg iv day1-4
(1サイクル21日。6サイクル行う)

[結果]34例が登録され、うち33例が適格症例で、79%は新規に診断された症例だった。組織型はPTCL-NOSが15例、ALK-negative ALCLが4例、AITLが6例、その他のT細胞NHLが8例だった。
有害事象については、grade5の感染症が1例(grade3/4の好中球減少を伴っていた)と、grade4の血液毒性が9例あった。
全奏功率は39%で、組織型別にみるとPTCL-NOSで47%、AITLで33%、ALK-negative ALCLで25%、その他のT細胞リンパ腫で38%だった。2年PFSは12%(95% CI, 0.1%-31%)で、PFS中央値は7か月だった。また、2年OSは30%(95% CI, 8%-54%)で、OS中央値は17か月だった。P糖蛋白を免疫組織化学的に解析したところ、6例でリンパ腫細胞、25例で腫瘍の内皮細胞に強く発現して いた。
[結論]PEGSの毒性は許容可能だったが、OSは有望とは思われなかった。今回の結果は今後のnon-CHOPレジメンの比較対象とされるかもしれない。


再発・難治ホジキンリンパ腫、中悪性度非ホジキンリンパ腫35例を対象としたGVD療法*の治療成績(後方視的解析)
(Med Oncol 2013. PMID 23329307)
奏功率48.6%、完全寛解31.4%。ホジキンリンパ腫は非ホジキンリンパ腫よりも奏功率が高かった(80.0% vs 36.0%, p=0.023)。
観察期間の中央値は26か月で、無増悪生存期間と全生存期間の中央値は5か月(1-73)、36か月(2-73)、5年生存率は44.6%(95% CI 28.1%-61.1%)と推定された。毒性は比較的軽度で、grade 3/4の好中球減少が34.3%、血小板減少が5.7%でみられた。
*GVD療法……以下を14日毎に繰り返す
・gemcitabine 800mg/m^2, day1
・vinorelbine 15mg/m^2, day1
・pegylated liposomal doxorubicin 20mg/m^2, day1



末梢性T細胞リンパ腫26例を対象としたゲムシタビンベースレジメンの治療成績
(Med Oncol 2013. PMID 23269584)
組織型の内訳は
・extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 14例
・peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified 9例
・anaplastic large cell lymphoma, ALK negative 3例
また、17例が未治療で、21例が進行期症例であった。
治療レジメンは
・DIMG (dexamethasone, ifosfamide, methotrexate, gemcitabine) 6例
・GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin) 20例
観察期間の中央値は25か月(7-60)で、全奏功率は88.5%。内訳はCRが46.2%、PRが42.3%。また、SDは3.8%、PDは7.7%であった。
1年後、2年後の無増悪生存率は58.7%、45.9%、全生存率は80.6%、63.7%。有害事象(grade 3/4)については、GDP療法を受けた症例で好中球減少が35.0%、血小板減少が15.0%にみられ、DIMG療法を受けた症例では好中球減少が 100%、血小板減少が66.7%でみられた。


再発・難治NK/T細胞リンパ腫20例に対するゲムシタビン単剤投与、またはゲムシタビンを含む化学療法の治療成績(後方視的解析)
(Invest New Drugs 2013;31:469-472)
4例がCR、4例がPRに至った。CRに至った4例は7か月以上再発無く経過し、うち2例はauto SCTを受けた後にL-asparaginaseによる維持療法を受けた。無増悪生存期間の中央値は2.3か月だが、PR以上の効果があった8例に限れば 7.3か月であった。この8例については、解析時点で全生存期間の中央値に到達していなかった。


auto SCT後に再発し、再度の幹細胞移植を狙うホジキンリンパ腫患者37例を対象とした、ゲムシタビンベースレジメンの報告
(Leuk Lymphoma 2013;54:973-978)
全奏功率68%。15例がallo SCT、5例がauto SCTを受けることが出来た。2年OS 36%、PFS 25%。


高齢の再発・難治末梢性T細胞リンパ腫患者24例を対象としたGemOD療法*の治療成績
(Leuk Lymphoma 2012. PMID 23061678)
24例のうち11例が再発、13例が難治症例だった。
治療サイクル数の中央値は4回(3-6)。3サイクル終了した時点での全奏功率は38%で、2例がCR、7例がPRであった。さらに3サイクルの追 加治療を受けた11例のうち、3例がCR、3例がPRとなり、最終的な奏功率は25%であった。観察期間の中央値は18か月で、全生存期間と無イベント生 存期間の中央値は14か月、10か月だった。毒性は全患者で中等度であった。
*GemOD療法……以下を3週毎に、明らかな増悪が無い限り最大6回まで繰り返した。
・gemcitabine 1000mg/m^2, day1
・oxaliplatin 100mg/m^2, day1
・dexamethasone 20mg, day1-4



未治療aggressive非ホジキンリンパ腫患者を対象とした(R-)CHOPとgemcitabine併用レジメンの無作為化第2相臨床試験(EORTC lymphoma group protocol 20021)
(Eur J Haematol 2011;86:111-116)
(R-)CHOPにgemcitabinを併用したレジメン[Gem-(R)CHOP]の無作為化第2相臨床試験。併用するgemcitabinの 最大耐用量決定も行われた。対象となった患者は未治療aggressive非ホジキンリンパ腫患者で、無作為に割り付けられた上で(R-)CHOPまたは Gem-(R)CHOPを21日間隔で8回受けた。
25例が登録され、12例がGem-(R)CHOP群、13例が(R)CHOP群に割り付けられた。最大耐用量は800mg/m^2(day1, 8)で、用量制限毒性は血液毒性だった。
完全奏功を達成したのはGem-(R)CHOP群では5例(42%)、(R)CHOP群では10例(77%)だった。治療失敗までの期間の中央値は Gem-(R)CHOP群で1.5年、(R)CHOP群で3.1年だった。Gem-(R)CHOP群の3例では重篤な肺毒性がみられ、(R)CHOP群で はみられなかった。1例が肺臓炎で死亡した。


限局期(nonbulkey stage1/2)ホジキンリンパ腫患者を対象としたdoxorubicin、vinblastine、gemcitabineの第2相臨床試験
(Blood 2011;117:5314-5320)
doxorubicin、bleomycin、vinblastine、dacarbazineの毒性を軽減するため、CALGBは新規に診断され たnonbulky stage1/2ホジキンリンパ腫症例を対象としたdoxorubicin、vinblastine、gemcitabineの第2相試験を行った。99 例が評価可能で、以下の治療を6サイクル受けた。
・doxorubicin 25mg/m^2 day1, 15
・vinblastine 6mg/m^2 day1, 15
・gemcitabine 800*mg/m^2 day1, 15
(1サイクル28日)
* 最初の6例は1000mg/m^2

PETとCTを治療開始前と2サイクル終了後、6サイクル終了後に実施した。
72.7%(72/99)がCR/CRuを達成し、24.2%(24/99)がPRだった。PETクライテリアを用いた際のCR率は81%であっ た。2例がリンパ腫増悪により死亡した。無増悪患者の観察期間中央値は3.3年で、3年無増悪生存率は77%だった(95% CI, 68%-84%)。予後良好群患者における再発率は10%未満だった。2サイクル終了後のPETの結果別にみると、陰性群では2年生存率88%、陽性群で は54%(p=0.0009)で、6サイクル終了後の結果別にみると陰性群では89%、陽性群では27%だった(P=0.0001)。CR率とPFSは予 想よりも低かったが、予後良好群の患者では再発率が低かった。2サイクル目、6サイクル目終了時点のPETがPFSを予測した。


高齢の限局期予後不良群または進行期ホジキンリンパ腫患者を対象としたPVAG(prednisolone, vinblastine, doxorubicin, gemcitabine)の第2相臨床試験
(Blood 2011;118:6292-6298)
ホジキンリンパ腫患者の約20%が60歳以上で予後不良であるが、これは主に治療関連毒性が増強するために治療強度を落とす必要があることと、治療 関連死が増えることによる。高齢ホジキンリンパ腫患者の治療を改善するために、筆者らは新たなレジメンとしてPVAG療法を開発した。この多施設参加第2 相臨床試験では、予後不良因子を持つ早期、あるいは進行期の高齢ホジキンリンパ腫患者にPVAG療法を6〜8サイクル行った。また、化学療法後にCRに到 達しなかった場合は放射線治療を追加した。評価項目は忍容性、急性毒性、奏功率である。
60歳から75歳(中央値68歳)の59例が解析可能で、93%が進行期だった。grade3/4の毒性が43例でみられた。78%(46/59) がCR/CRuに達した。観察期間中央値は37か月で、15例で増悪がみられ、17例が死亡した。死亡例のうち8例はホジキンリンパ腫に関連し、1例は治 療関連毒性と関連していた。3年全生存率は66%(95% CI, 50%-78%)、無増悪生存率は58%(43%-71%)だった。


再発マントル細胞リンパ腫患者を対象としたbortezomibとgemcitabineの第2相臨床試験
(Leuk Lymphoma 2011;52:394-399)
1〜3レジメンの前治療歴がある再発難治マントル細胞リンパ腫患者26例が毒性について評価可能であり、25例が効果について評価可能であった。治療レジメンは以下。
・gemcitabine 1000mg/m^2 day1, 8
・bortezomib 1.0mg/m^2 day1, 4, 8, 11
1サイクル21日

全奏功率60%、無増悪生存期間中央値11.4か月。主な有害事象は血液毒性で、grade3/4の血小板減少が40%、grade3/4の顆粒球減少が48%でみられた。


前治療歴のあるT細胞リンパ腫患者39例に対するgemcitabine単剤治療: 長期成績の評価
Ann Oncol 2010;21:860-863
1997年から2007年までにgemcitabine単剤で治療されたPTCLU(peripheral T-cell lymphoma unspecified)20例とMF(mycosis fungoideus)19例の合計39例について、長期成績を評価した。尚、今回は再発・難治症例を評価対象とした。MF患者はいずれもT3-T4、 N0、M0で、PTCLU患者はいずれもstage3/4だった。gemcitabineは1200mg/m^2をday1, 8, 15に投与し、28日1サイクルで3〜6サイクル繰り返した。
全奏功率は51%(20/39)で、CRが23%(9/39)、PRが28%(11/39)だった。病型別ではMFではCRが16%、PRが 32%、PTCLUではCRが30%、PRが25%だった。CR症例9例のうち、7例はCRを維持していた(PFS 15-120か月)


再発難治高齢DLBCL患者を対象としたgemcitabineの前向き無作為化臨床試験
(J Cancer Res Ther 2010;6:41-46)
60歳〜70歳の96例が登録され、ESHAP群(48例=再発27例+難治21例)とGPD*群(48例=再発28例+難治20例)に割り付けられた。
*GPD: gemcitabine + cisplatine + dexamethasone
全奏功率と3年時点での生存率はいずれもGDP群がESHAP群よりも有意に高かった(全奏功率63% vs 55%, p=0.01。3年全生存率20.5%[95% CI, 16.5-24.5] vs 11.8%[8.9-14.6])。
加えて、3年無増悪生存率は20.5%(16.3-24)vs10.9%(8.2-13.7)、3年無イベント生存率は19.7% (15.9-23.5)vs11.1%(8.5-13.7)であった。また、GDPレジメンは全生存率、無イベント生存率、無増悪生存率いずれの改善とも 関連していた(OS: RR=2.02, 95% CI, 1.59-2.56, p=0.000。EFS: 2.03, 1.64-2.52, p<0.001。PFS: 1.86, 1.46-2.37, p<0.001)。


再発・難治ホジキンリンパ腫患者を対象とした、自家造血幹細胞移植のコンディショニングレジメンとしてのGN-BVC療法の第1/2相臨床試験
(Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:1145-1154)
自家造血幹細胞移植を併用した大量BCNUレジメンは再発・難治ホジキンリンパ腫に有効であるが、BCNUの毒性と再発が依然として課題である。筆 者らは治療効果を落とさずにBCNUの用量と毒性を軽減するためにgemcitabineとvinorelbineを組み合わせたコンディショニングレジ メンをデザインした。この第1/2相臨床試験では、gemcitabineの最大耐用量を1250mg/m^2と決定し、合計92例が安全性と効果を確認 するためにこの用量で治療された。主要評価項目はBCNU関連毒性で、副次評価項目は2年無増悪生存率、無イベント生存率、全生存率とした。
68例(74%)が移植に際して1つ以上の予後不良因子(再発時stage IV、再発時B症状あり、移植前に微小残存病変より大きな残存病変あり)を持つと判断された。BCNU関連毒性は15%(95% CI, 9%-24%)にみられた。20%を超える肺拡散能の低下がみられたのは2%のみであった。観察期間の中央値は29か月で、2年時点での無増悪生存率は 71%、全生存率は83%だった。リスク因子別にみると、因子数0(n=24)/1(n=37)/2(n=23)/3(n=8)の順に2年無増悪生存率 96%/72%/67%/14%であった。回帰分析では移植前のPET結果と再発時のB症状が無増悪生存の予後予測因子と同定された。
この新しい移植レジメンはBCNU毒性を軽減し、無増悪生存率と全生存率も有望な結果であった。


再発難治リンパ腫患者を対象としたgemcitabine、carboplatin、dexamethasone、rituximabの前向き多施設参加第2相臨床試験
(Leuk Lymphoma 2010;51:1523-1529)
51例が以下の内容の治療を2〜4サイクル受け(1サイクル21日)、外来での救援療法レジメンとしての安全性と有効性について評価を受けた。
・gemcitabine 1000mg/m^2 day1, 8
・carboplatin AUC = 5, day1
・dexamethasone 40mg day1-4
・rituximab 375mg/m^2 day8 *CD20陽性の場合

患者背景……年齢中央値58歳(19-79)、stage3/4が88%、LDH上昇例が33%、前治療レジメン数の中央値は2、幹細胞移植を受けた症例は12%、化学療法抵抗性が62%、前治療の寛解持続期間中央値は2.5か月。
全奏功率67%(95% CI, 54%-80%)、完全奏功率31%(95% CI, 19%-44%)で、幅広い組織型で活性がみられた。移植適格症例17例中16例(94%. 95% CI, 83%-100%)、化学療法抵抗症例28例中15例(54%. 95% CI, 34%-71%)で効果がみられた。
このレジメンを施行後に末梢血幹細胞を採取した例では、CD34陽性細胞採取量の中央値は10.9x10^6 cells/kg(5.0-24.1x10^6)であった。
有害事象は血液毒性が多かったが、発熱性好中球減少症は2.5%と少なく、またgrade4の非血液毒性も2例と少なかった。また、治療関連死亡はみられなかった。
GCD(R)は再発リンパ腫症例に対して外来レジメンとしても安全かつ有効であり、末梢血幹細胞も問題無く動員することができた。


初回再発急性骨髄性白血病患者を対象としたgemcitabineとmitoxantroneの第2相臨床試験
(Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:473-6)
1回目の再発時にgemcitabineとmitoxantroneで治療を受けた急性骨髄性白血病(AML)患者を対象として、完全寛解率を評価した。また、これに加えて治療前の骨髄における多剤耐性蛋白発現と治療効果の関連についても評価した。
治療前の骨髄における多剤耐性蛋白の発現については、免疫組織化学とRT-PCRで調べた。対象とした蛋白はLRP, MDR1, MRP1, SLC28-29A1/A2, ABCC4/C5, GSTP1。
治療を受けた24例のうち、CRに達したのは5例(21%)のみであった。そのため、試験は中止された。11例(46%)は予後不良核型であり、初 回完全寛解の奏功期間中央値は7.3か月であった。患者は様々なMDRを発現しており、70%の患者では免疫組織化学で解析した結果GSTP1が中等度か ら高度に発現していた。
RT-PCRにおけるABCC4とSLC29A2の発現量はCR未達成と関連していた(20.6 vs 12.1; p=0.006)。加えて、10種の多剤耐性遺伝子発現量の合計とCR未達成も関連している傾向がみられた(p=0.06)。
本研究におけるCR率はpoor risk患者に対する他のレジメンの成績と同等であった。興味深いことに、ABCC4とSLC29A2の発現はCR達成を予測した。GSTP1の高発現は、この遺伝子が再発AMLの治療標的となることを示唆した。

再発・難治マントル細胞リンパ腫に対するgemcitabine、dexamethasone (±cisplatin)の第2相臨床試験
(Ann Oncol 2007;18:370-375)
70歳未満の患者に対してはPDG療法(gemcitabine + dexamethasone + cisplatin)、70歳以上の患者にはDG療法(gemcitabine + dexamethasone)をそれぞれ行った。
・gemcitabine 1000mg/m^2 day1, 8
・dexamethasone 40mg/m^2 day1-4
・cisplatin 100mg/m^2 day1

合計30例(DG群12例、PDG群18例)が登録され、年齢の中央値は66.5歳(47-81)、また、両群ともに治療サイクル数の中央値は6サイクルだった。
全奏功率はDG群が36.4%(95% CI, 15.2%-64.6%)で、PDG群が44.4%(24.6%-66.3%)だった。無再発生存期間の中央値はDG群で3か月(95% CI, 0.0-7.9)、PDG群で8.5か月(4.8-12.2)だった。観察期間の中央値は38.8か月で、13例(DG 2例、PDG 11例)が生存していた。DG療法は認容性良好で、PDG療法で最も多かった毒性は血小板減少だった。