骨髄腫患者における血流感染の疫学
Epidemiology of bloodstream infections in patients with myeloma receiving current era therapy
Eur J Haematol. 2017;98:149-153.
PMID: 27717026, DOI: 10.1111/ejh.12813
目的
血流感染(BSI)は多発性骨髄腫(MM)治療における重篤な合併症である。この研究の目的は、最近のIMiDsやプロテアソーム阻害剤、自家造血幹細胞移植(ASCT)を含むMM治療レジメンにおけるBSIの疫学を明らかにすることである。
方法
2008年から2012年までにMMと診断された症例の臨床的、微生物学的記録を、患者背景骨髄腫の特徴、BSIの特徴(病型、重症度、予後)を把握するために標準化された方法で調べた。BSIの臨床的予測因子を決定するためにConditional risk set modellingを用いた。
結果
調査した199例のうち、71例(35.6%)でBSIがみられた(98の感染エピソード)。頻度がピークに達したのはMMと診断されてから4〜6ヶ月目で、頻度は100人-年あたり65.1エピソードだった。また、診断後64〜66ヶ月目にも遅いピークがみられた。原因菌としては、導入療法中にはグラム陽性菌が最も多く(54.5%)、病勢増悪期にはグラム陰性菌が最も多かった(57.7%)。全体では、大腸菌が最も高頻度に検出された。肺炎球菌は6.1%を占め、診断からの中央値は7.5ヶ月だった。ICU入室率と死亡率が最も高かったのは病勢増悪期におけるBSIだった(ICU入室率 23.1%、死亡率 11.5%)。最近のASCTはBSIリスク増加と関連していた(HR 3.09, P=0.05)。
結論
病勢増悪期の治療は感染のリスクが高いということが、グラム陰性菌や肺炎球菌によるBSIの割合が高いことにより裏付けられた。この時期の重症化や死亡を減らすための予防戦略(予防投与、ワクチン接種)の評価が必要である。
成人の慢性免疫性血小板減少症における脾臓摘出の長期成績
Long-term results of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia
Eur J Haematol. 2017;98:235-241
PMID: 27753191 DOI: 10.1111/ejh.12821
目的
著者らは、慢性原発性免疫性血小板減少症の成人患者を対象に、脾摘の長期間にわたる有効性と安全性を調べるために今回の研究を実施した。
方法
著者らの病院で1994年から2014年までに脾摘を受けた174例について解析した。
結果
脾摘後、126例(72.4%)が完全奏功(CR)を達成し、28例(16.1%)が奏功(R)を達成した。治療効果のあった患者のうち32例(20.8%)が中央値24ヶ月で再発した。無効例、再発例と比較して、安定した奏功例は年齢が若く、脾摘前後のピークの血小板数が多く、血小板数がピークに達するのが遅く、巨核球数が多かった。ステロイド依存性の患者は、ステロイド抵抗性の患者よりも脾摘に反応しやすかった。著者らは、治療効果がみられた154例について無増悪生存解析を実施した。単変量解析においては、ステロイド依存性と診断から脾摘までの期間≦24ヶ月が効果持続の予測因子だった。しかし、多変量解析においては、ステロイド依存性のみが有意な予後因子だった。術後30日時点での合併症頻度は25.9%だった。フォローアップ中に5例で血栓症がみられ、また治療抵抗性の3例(1.7%)が死亡した。
結論
脾摘は安全であり、治癒率は58.0%だった。ステロイド依存性が持続的な効果の予測因子だった。
未治療骨髄腫患者における、治療効果と生存成績との関連(システマティックレビューとメタ回帰分析)
Association between response rates and survival outcomes in patients with newly diagnosed multiple myeloma. A systematic review and meta-regression analysis
PMID: 28178364, DOI: 10.1111/ejh.12868
目的
著者らは、新規に診断された骨髄腫(MM)患者における、最初の治療に対する反応と生存との間の関連を調べるため、無作為化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析を行った。
方法
治療に対する反応は完全奏功(CR)、CRとvery good partial response (VGPR)の組み合わせを用い、生存成績については全生存(OS)と無増悪生存(PFS)を用いた。著者らはrandom effects meta-regression modelsを用い、CRの定義と試験の質に基づいた感度分析を行った。
結果
72の試験がシステマティックレビューの対象となり、そのうち63の試験のデータがメタ回帰分析に用いられた。自家幹細胞移植(ASCT)を行わなかった患者においてはOSとCRの間に関連はみられず(回帰係数 0.02、95%信頼区間 -0.06, 0.10)、ASCTを実施した患者(-0.11、95% CI -0.44, 0.22)、ASCT実施とASCT未実施を比較した試験(0.04、95% CI -0.29, 0.38)においても関連はみられなかった。同様に、OSとCR/VGPRの間に関連はなく、治療効果とPFSの間にも明らかな関連はみられなかった。感度分析でも同様の結果が得られた。
結論
このメタ回帰分析の結果から、新規に診断されたMM患者において、従来の治療効果判定と生存の間に関連がないことが示唆された。
不明熱を呈する血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性
Usefulness of Random Skin Biopsy as a Diagnostic Tool of Intravascular Lymphoma Presenting With Fever of Unknown Origin.
Am J Dermatopathol 2015;37:686-690
PMID: 26291417 DOI: 10.1097/DAD.0000000000000321
背景
血管内B細胞リンパ腫(IVBCL)は節外性リンパ腫の中の稀な病型であり、血管の内腔でリンパ腫が増殖する。最も頻度の高い症状は遷延する発熱である。異常が無いように見える皮膚からのランダム皮膚生検は、血管内リンパ腫が疑われる患者において有用であると報告されてきた。しかし、この方法の感度は未だ知られていない。
目的
不明熱患者を対象に、血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性を評価する。
対象と方法
2007年3月から2012年6月までの間にRamathibodi病院で著者らがランダム皮膚生検を実施した全ての症例を後方視的に解析した。両大腿と腹部の3ヶ所で切開生検を実施した。
結果
ランダム皮膚生検について皮膚科医に相談があった24例のうち、3例(13%)が血管内リンパ腫と診断され、全例で発熱が遷延しており、体重減少、パフォーマンスステータスの低下(ECOG PS > 2)がみられた。興味深いことに、2例(8%)が正常に見える皮膚組織の生検とさらなる精査の結果cytophagic histiocytic panniculitis (細胞貪食組織球性脂肪織炎)と診断されており、T細胞リンパ腫の診断に至っていた。
結論
不明熱や、明らかな皮膚病変のない体重減少、LDHの著名な上昇、ECOG PSの著名な悪化を呈し、IVBCLが疑われる高齢者ではランダム皮膚生検の実施が考慮されるべきであり、感度を高めるために両大腿と腹部の3ヶ所から切開生検を実施するべきである。著者らはこの方法がIVBCLの診断を得るための重要な診断方法を提供すると提案している。要約すると、24例中5例(21%)において得られたランダム皮膚生検の陽性所見がリンパ腫診断に役立った。
(本文より引用)
精巣DLBCL: リツキシマブ時代における予後と中枢神経再発リスク
Diffuse large B-cell lymphoma with testicular involvement: outcome and risk of CNS relapse in the rituximab era
Br J Haematol. 2017;176:210-221
PMID: 27739058, DOI: 10.1111/bjh.14392
リツキシマブを併用することでびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の予後は改善したが、精巣に病変が及んだケースにおけるリツキシマブのインパクトについては情報が限られている。精巣に病変があり、治癒を目指した治療を受けたDLBCL患者をBritish Columbia Cancer Agency Lymphoid Cancer Databaseから抽出した。
1982年から2015年までの間に合計134人が診断を受けており、このうち61人がCHOP類似化学療法、73人がR-CHOPで治療されていた。R-CHOP群の方がInternational Prognostic Index (IPI)が有意に高かった(P=0.005)。多変量解析で、リツキシマブの無増悪生存率(HR 0.42, P<0.001)、全生存率(HR 0.39, P<0.001)、累積増悪率(HR 0.46, P=0.014)に関する保護効果(protective effect)はIPIと独立していた。しかし、中枢神経(CNS)浸潤予防とCNS-IPIを含めた競合リスク多変量解析では、リツキシマブはCNS再発のリスク減少に関連していなかった。
リツキシマブの併用は精巣DLBCLの再発リスクを減少させるが、これはおそらく全身病変の根絶率を改善することによる。しかし、CNS再発リスクは依然として高く、効果的な予防戦略を評価する研究が必要である。
造血幹細胞移植経験者と非経験癌サバイバーにおける合併症発生率と死亡率の違い
Morbidity and Mortality Differences Between Hematopoietic Cell Transplantation Survivors and Other Cancer Survivors
PMID: 27870568, DOI: 10.1200/JCO.2016.68.8457
目的
造血幹細胞移植(HCT)を受けた患者と、マッチさせた(HCTを受けておらず、HCTの有無が一番の違いと考えられる)癌患者を対象に、健康に関する重大なアウトカムのリスクを比較しする。
方法
ワシントン州に在住し、1992年から2009年までの間にHCTを受けて2年間生存した患者(n=1,792; 52%が同種移植、90%が造血器腫瘍)と、人口統計的特徴や腫瘍の診断が一致する(HCTを受けておらず2年生存した)癌患者、一般人口をマッチさせた。HCTを受けていない(non-HCT)癌患者は州の癌登録(n=5,455)、一般人口は運転免許証ファイル(n=16,340)を用いた。3つのコホートにおける全ての晩期アウトカムは州の病院退院・死亡を用いて確認した。続発した癌については、州の癌登録を用いて確認した。
結果
観察期間の中央値は7.1年で、HCT患者はnon-HCT患者よりも有意に入院率が高く(1,000人-年あたり280エピソード vs 173エピソード, P<0.001)、全死亡率も有意に高かった(hazard ratio 1.1; 95% CI, 1.01-1.3)。HCT患者は感染症による入院と死亡が多く(10年累積発生率 31% vs 22%, HR 1.4; 95% CI 1.3-1.6)、呼吸器合併症も多かった(27% vs 20%; HR 1.4; 95% CI 1.2-1.5)。消化器、皮膚、筋骨格系の合併症もHCT患者の方がnon-HCT患者よりも多かった。循環器系の合併症と続発癌のリスクに差はみられなかった。主要臓器障害の10年累積発症率はHCT群、non-HCT群ともに一般人口と比べて有意に高かった。
結論
HCTの治療歴は、癌サバイバーの中でも晩期合併症発生率、死亡率と関連していた。特に、HCTサバイバーのケアをする医師は、呼吸器合併症と感染症のリスクが高いことを認識しておくべきである。
アンドロゲンを用いた維持療法は、高齢AML患者の予後を改善する。
Addition of Androgens Improves Survival in Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia: A GOELAMS Study
J Clin Oncol. 2017;35:387-393
PMID: 28129526, DOI: 10.1200/JCO.2016.67.6213
目的
急性骨髄性白血病(AML)の高齢患者は予後が悪く、新たな維持療法が開発されれば治療成績が改善する可能性がある。再生不良性貧血の治療に用いられるアンドロゲンがAML細胞の増殖を阻害し、分化を促すという報告がある。著者らは、60歳以上の患者の維持療法にアンドロゲンを加えるベネフィットを調べた多施設参加無作為化オープンラベル第3相臨床試験を報告した。
患者と方法
de novoまたは(化学療法や放射線治療による)二次性白血病の患者330人がこの試験に登録された。導入療法はイダルビシン(8mg/m^2 on day1-5)、シタラビン(100mg/m^2 on day1-7)、lomustine(200mg/m^2 on day1)で行った。完全寛解または部分寛解が得られた患者は、イダルビシン(8mg/m^2 on day1)、シタラビン(100mg/m^2 on day1-5)のレジメンとメトトレキサート、メルカプトプリンのレジメンを交互に合計6コース行う再寛解導入療法を受けた。その上で、患者はnorethandroloneを体重に応じて10mg/dayまたは20mg/day、2年間投与される群と投与されない群のいずれかに無作為に割り付けられた。
主要評価項目はintention to treatでの無増悪生存率、副次評価項目は無イベント生存率、全生存率、安全性とした。この臨床試験はwww.ClinicalTrials.govに登録されている(NCT00700544)
結果
norethandroloneを投与されるarm Aと、投与されないarm Bにそれぞれ165人ずつ割り付けられた。247人(76%)で完全寛解または部分寛解が得られた。Schoenfeld time-dependent modelによると、norethandroloneは導入療法後1年後に寛解を維持いる患者の生存率を有意に改善した。arm Aとarm Bにおける5年無増悪生存率はそれぞれ31.2%と16.2%で、無イベント生存率は21.5%と12.9%、全生存率は26.3%と17.2%だった。norethandroloneは全ての予後因子と独立に治療成績を改善していた。ベースラインの白血球数が30,000/μLを超える患者においてのみnorethandroloneのベネフィットが得られなかった。
結論
本研究はnorethandroloneを用いた維持療法が高齢AML患者の生存率を有意に改善し、毒性を増加させないことを示した。
高齢骨髄腫患者における、導入療法の有無による自家幹細胞移植の治療成績
Autotransplant with and without induction chemotherapy in older multiple myeloma patients: long-term outcome of a randomized trial.
Haematologica. 2016;101:1398-1406.
高齢の多発性骨髄腫に対する自家移植は議論の余地がある。年齢に応じて調整した大量メルファランの役割と、導入化学療法の効果は依然として明らかではない。60〜70歳の合計434例を、4サイクルの標準的なアントラサイクリンベースの化学療法または導入療法なしの2群に無作為に割り付けた。全ての症例に、メルファラン140 mg/m^2投与後の自家移植(MEL140) 2回が予定された。
無増悪生存を主要評価項目とした。適格症例420例のうち、85例が1回目の移植を受け、69%が2回の移植を完了した。治療期間の中央値は導入療法群が7.7ヶ月、導入療法なし群が4.6ヶ月と短かった。intention-to-treat解析で、導入療法群(207例)の無増悪生存期間の中央値は21.4ヶ月で、導入療法なし群(213例)では20.0ヶ月だった(hazard ratio 1.04, 95%信頼区間 0.84-1.28; P=0.36)。per-protocol解析では、無増悪生存期間中央値はそれぞれ23.7ヶ月と23.0ヶ月だった(P=0.28)。65歳以上の症例(55%)で予後は劣っていなかった。低リスク核型(del17p13、t(4;14)、1q21増幅のいずれもみられない)の症例は全生存率が良好で、1回目の寛解期間が長かった。MEL140では重篤な粘膜炎の頻度が低く(10%)、治療関連死も少なかった(1%)。
hazard ratioに基づくと、幹細胞動員のための化学療法と2回のMEL140を行った群では96%で無増悪生存を達成し、自家移植可能と判断される高齢骨髄腫患者における独立した治療コンポーネントとしての価値を示した。
治療強度が若年DLBCL患者の予後に与える影響
Chemotherapeutic intensity and survival differences in young patients with diffuse large B-cell lymphoma: a Swedish Lymphoma Registry study.
Br J Haematol. 2016, PMID 27790699
若年のびまん性大細胞性B細胞リンパ腫(DLBCL)患者は、R-CHOP、R-CHOEP(R-CHOP+エトポシド)、R-HDA/M(大量シタラビンとメトトレキサートを加えた、アントラサイクリンベースのレジメン)など様々な方法で治療される。著者らは、全国的なデータベースであるSwedish Lymphoma Registryを用いて、スウェーデン国内で2007年から2012年までの間に診断されたDLBCL(60歳以下、中枢神経浸潤なし)の751症例の治療成績を、治療内容と医療圏により評価した。全生存率は多変量Cox解析で推計した。
年齢調整IPI (aaIPI) ≥ 2の患者では、5年全生存率はR-CHOP群で70%、R-CHOEP群で76%、R-HDA/M群で85%であり(P=0.002)、aaIPI = 3の患者ではそれぞれ40%、55%、92%だった(P=0.014)。スウェーデンの6つの医療圏の間では、aaIPI ≥ 2の患者の治療について大きな違いがあり、"中等度の治療"(R-CHOP以上)を行う地域が3つ、"強力な治療"(R-CHOEP以上の治療とR-HDA/M)を行う地域が3つあった。aaIPI ≥ 2の患者では、強力な治療を行う地域で治療された方が、全生存率が良好で(P=0.00005)、aaIPI = 3の患者ではその傾向が特に強かった(5年全生存率 62% vs 30%。P<0.00005)。aaIPI < 2の患者では、医療圏による治療の差はなかった。
若年の高リスク患者では、R-CHOPよりも強力な治療を行った方が生存率が良好であると思われた。
妊娠中のリンパ腫管理に関するレビューとアンケート調査
Continuing dilemmas in the management of lymphoma during pregnancy: review of a 10-point case-based questionnaire.
Int J Clin Oncol. 2016, PMID 27743147
背景 妊娠中のリンパ腫は稀であるため、管理についてのガイドラインは後ろ向き研究とケースレポートから得られたエビデンスに基づいている。今回、著者らは主要な難しいテーマについてレビューを行い、イスラエル国内の血液腫瘍医に妊娠中のリンパ腫管理について質問した。
方法 PubMedデータベースを用いて、1990年から2014年までに発表された論文を検索した。論文は主要なジレンマをカバーする質問を案出した専門家委員会によってレビューされた。また、60の質問が送付された。
結果 単純MRIが病期評価の画像検査として好まれていた。化学免疫療法は、妊娠第1期を超えればメトトレキサートを除いて比較的安全と考えられていた。ステロイドとビンブラスチンは、ホジキンリンパ腫治療において妊娠第2期までの適当な「橋渡しの治療」と考えられていた。妊娠中の化学免疫療法の用量は依然として議論の余地があったが、半数以上は実際の体重に従った用量を推奨していた。至適な分娩のタイミングは36週以降と考えられていた。完全奏功を達成したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の次の妊娠については、69%が2年待つことを勧めたが、濾胞性リンパ腫については半数以上が6〜12ヶ月待つことを勧めた。
考察 妊娠第2期以降の化学療法についての安全性については同意が得られているが、至適な用量、中枢神経の治療、分娩の時期と次回以降の妊娠については依然として議論の余地があり、この領域におけるさらなる共同研究が必要なことを示している。
