メモ帳

血液内科関連の論文について,主にアブストラクトの日本語訳を載せています.基本は自分用メモですので,ご利用の際はその点ご了承ください.

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中枢神経原発リンパ腫に対する地固め療法としての全脳照射と自家幹細胞移植の成績

Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial

Lancet Haematology 2017;4:e510-e523

PMID: 29054815, DOI: dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30174-6

背景

International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) 試験は国際共同第2相試験であり,新たに中枢神経(CNS)原発リンパ腫と診断された患者の治療における2つの鍵となるクリニカルクエスチョンを扱った試験である。1つ目無作為化の結果は,メトトレキサート,シタラビン,チオテパ,リツキシマブの併用レジメン(MATRixレジメン)が他の併用療法と比べて,導入療法としての治療成績が優れていることが示された。今回著者らは,全脳照射(WBRT)の代わりに(大量メトトレキサート投与をベースとした免疫化学療法を行った後の)地固め療法として実施した自家幹細胞移植併用骨髄破壊的化学療法の有効性を報告する。

方法

新たにCNS原発リンパ腫と診断されたHIV陰性,ECOG-PS 0〜3の患者(18〜70歳)を無作為に3群(group A, B, C)に割り付けた。

group A: メトトレキサート(3.5 g/m2,day1),シタラビン(2 g/m2,1日2回,day 2,3)

group B: group Aのレジメンに加えて,リツキシマブ(375 mg/m2,day -5, 0)

group C: group Bのレジメンに加えてチオテパ(30 mg/m2,day4)

各群とも3週サイクルで4コースの治療を受けた。

導入療法で効果があったか病勢に変化がみられなかった患者で,かつ適切に末梢血造血幹細胞採取ができ,持続的な医原性の副作用がみられなかった患者は2回目の無作為割付で2群に割り付けられた(group D, E)

group D: 全脳照射(WBRT。4〜10 MeV。1週間に5回照射。1回の照射線量は180 cGy。導入療法の最後のコースから4週間以内に開始)

group E: carmustineとチオテパで前処置を行う自家幹細胞移植(carmustine 400 mg/m2 day-6,チオテパ 5 mg/kg 12時間毎,day-5, -4)

どちらの無作為化も,置換ブロック法が用いられ,各階層でコンピュータが生成した無作為化リストが使用された。割付後のマスキングは行われなかった。

主要評価項目は導入療法群毎と,導入療法の奏功毎の2年無増悪生存率とした。解析はmodified intention-to-treatにより行われた。

結果

2010年2月19日から2014年8月27日までの間に5カ国53施設の227人が候補となった。227人の参加者のうち,219人が評価可能だった。2回目の無作為割付の対象となった122人のうち,118人がWBRTまたはASCTに割り付けられた(各群 59人)。WBRTとASCTはいずれも有効で,両群とも事前に定められた有効性の閾値(各群最初の52人のうち,2年後無増悪生存者が40人以上)を達成した。WBRTとASCTの間に2年無増悪生存率の有意な差はみられず,group D(WBRT)群が80%(95% CI 70-90),group E(ASCT)が69%(59-79),ハザード比は1.50 (95% CI 0.83-2.71; p=0.17)だった。どちらの地固め療法も,有害事象は許容可能だった。grade 4の非血液毒性は多くなかった一方,血液毒性は予想された通りASCTの方がWBRTより多かった。毒性による死は2例あり,いずれも感染症によるものでASCT群だった。

解釈

WBRTとASCTはいずれも,新たに診断された70歳以下のCNS原発リンパ腫患者において,大量メトトレキサートを含んだ化学免疫療法を行った後の地固め療法として実施可能でかつ有効だった。治療法を決定する際には,WBRT後の認知機能障害のリスクと影響について考慮されるべきである。

 

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R-CHOP、R-CVP、R-FMで治療された進行期濾胞性リンパ腫の長期予後

Long-Term Results of the FOLL05 Trial Comparing R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Symptomatic Follicular Lymphoma

J Clin Oncol. 2017

PMID: 29095677, DOI: 10.1200/JCO.2017.74.1652

目的

FOLL05試験は、進行期の濾胞性リンパ腫(FL)に対する初回治療としてR-CVP (リツキシマブ + シクロフォスファミド + ビンクリスチン + プレドニゾロン)、R-CHOP (リツキシマブ + シクロフォスファミド + ドキソルビシン + ビンクリスチン + プレドニゾロン)、R-FM (リツキシマブ + フルダラビン + ミトキサントロン)の3レジメンを比較した試験である(リツキシマブの維持療法は無し)。以前の解析(観察期間中央値 34ヶ月)では、主要評価項目である3年治療成功率はR-CHOPとR-FMがR-CVPよりも優れており、毒性を考慮したリスクーベネフィット比ではR-CHOPがR-FMよりも優れていた。著者らは今回、観察期間が中央値で7年経過した時点でのpost hoc 解析の結果を報告する。

 

患者と方法

534人の参加者のうち、504人が評価可能だった。解析時点で、観察期間の中央値は84ヶ月(1〜119ヶ月)だった。

 

結果

8年時点での治療成功率と無増悪生存率はそれぞれ44%(95%信頼区間 39〜49%)と48%(43〜53%)だった。FLIPI2で調整した無増悪生存のハザード比は、R-CHOPがR-CVPに対して0.73(0.54〜0.98、P = 0.037)、R-FMはR-CVPに対して0.67(0.50〜0.91、P = 0.009)だった。8年全生存率(OS)は83%(79〜87%)で、治療レジメン間で有意な差はみられなかった。全体として、R-FMはR-CVPと比較してリンパ腫増悪に関係しない死亡のリスクが高かった。

 

結論

FOLL05試験の8年全生存率は83%で、免疫化学療法で治療された進行期FL患者の治療成績が良いことが確認された。3つのレジメンで全生存率の差はみられなかったが、活動性と毒性のプロフィールは異なっていた。最初にR-CVPで治療された患者はR-CHOPで治療された患者と比較して追加治療が必要になるリスクだけでなく、リンパ腫が増悪するリスクも高かった。

 

非ホジキンリンパ腫サバイバーにおける、治療開始時点の心血管リスク因子と、治療開始後に起こる心不全の関連

Preexisting Cardiovascular Risk and Subsequent Heart Failure Among Non-Hodgkin Lymphoma Survivors.

J Clin Oncol. 2017

PMID 28922087

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【目的】アントラサイクリンを使用した化学療法は非ホジキンリンパ腫(NHL)サバイバーの心不全と関連している。著者らは、化学療法前からあった心血管リスク因子の、NHLサバイバーの心不全リスクへの寄与を理解することを目的とした。

【方法】著者らは、2000年から2010年までの間にアグレッシブNHLと診断された成人患者群と、性別と年齢を調整した対照群を設定した。診断9か月後から2012年まで心不全を評価した。NHLサバイバーと対照群の間で心不全のリスクに差があるかどうかを評価するために、Cox回帰分析を行った。サバイバー群においてのみ、化学療法前からあった心血管リスク因子(高血圧、脂質異常症、糖尿病)と心血管疾患を確認した。化学療法前の心血管の状態とその後起こった心不全との関連をモデル化するために多変量Cox回帰分析を行った。

【結果】2,508人のNHLサバイバー群と7,399人の対照群が評価対象となり、サバイバー群では対照群と比較して心不全のリスクが42%高かった(hazard ratio [HR] 1.42; 95% CI, 1.07-1.88)。サバイバー群(診断時年齢中央値 62歳、男性 56%)において、115人がフォローアップ中に心不全と診断された(フォローアップ期間中央値 2.5年)。NHLと診断される前の時点で、39%が1つ以上の心血管リスクを持っていた。また、サバイバーの92%がアントラサイクリンを含んだレジメンで治療されていた。

多変量解析では、治療前に診断されていた心疾患が心不全のリスク増加と関連しており(HR 2.71; 95% CI, 1.15-6.36)、一方で血管疾患は心不全と関連していなかった(P > 0.05)。心血管リスク因子のあるサバイバーはリスク因子のないサバイバーと比較して心不全のリスクが高かった(1個 vs 0個: HR 1.63, 95% CI, 1.07-2.47。2個以上 vs 0個: HR 2.86, 95% CI, 1.56-5.23; joint P < 0.01)。

【結論】NHLサバイバーを対象とした大規模な(population-based)コホート研究において、化学療法開始前の心血管状態は心不全リスク増加と関連していた。心不全を回避するためには、治療開始前の心血管の状態を考慮に入れなければならない。

骨髄異形性症候群の同種移植後予後に影響する遺伝子変異

Prognostic Mutations in Myelodysplastic Syndrome after Stem-Cell Transplantation

N Engl J Med. 2017;376:536-547.

PMID: 28177873, DOI: 10.1056/NEJMoa1611604

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背景

遺伝子変異は骨髄異形性症候群(MDS)の病因であり、臨床病型と密接に関連している。そのため、遺伝子変異が同種造血幹細胞移植後の臨床的予後を予測する可能性がある。

方法

著者らは、2005年から2014年までの間にCenter for International Blood and Marrow Transplant Research Repositoryに登録された1,514例のMDS症例から移植前に得られたサンプルについて、変異解析を行った。変異と移植予後の関連について、全生存、再発、非再発死亡を評価した。

結果

TP53変異は19%にみられ、生存期間の短さと再発までの期間の短さと関連していた(P<0.001)。TP53変異のない40歳以上の症例の中で、RAS pathwayの変異は生存期間の短さと関連し(P=0.004)、これは再発リスクが高いためと考えられた。また、JAK2変異が存在する場合も生存期間が短く(P=0.001)、これは非再発死亡リスクが高いためと考えられた。TP53変異が予後に与える悪影響は、毒性を軽減した前処置(RIC)と骨髄破壊的前処置で類似していた。対照的に、RAS pathwayの変異が再発リスクに与える悪影響は、明らかにRICにおいてのみ認められた(P<0.001)。若年成人症例の4%がShwachman–Diamond症候群に関連したCBDS遺伝子の複合ヘテロ接合体変異とTP53変異を併せ持っており、予後が悪かった。p53の制御因子であるPPM1Dの変異は治療関連MDSにおいてprimary MDSよりも多く見られた(15% vs 3%, P<0.001)。

結論

遺伝子プロファイリングによって、同種造血幹細胞移植を受けた患者の分子的サブグループが予後の層別化や移植前処置レジメンの選択についての情報を与える可能性が示された。

大量化学療法の適応がない骨髄腫症例に対するベンダムスチン、ボルテゾミブ、デキサメタゾン併用レジメンの第2相試験

Phase II study of bendamustine, bortezomib and dexamethasone (BBD) in the first-line treatment of patients with multiple myeloma who are not candidates for high dose chemotherapy.

Br J Haematology 2017

PMID: 28169430, DOI: 10.1111/bjh.14536

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ベンダムスチン、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの併用療法(BBD)を、多発性骨髄腫の1st line治療として評価した。オリジナルの治療レジメンはベンダムスチン 80 mg/m^2 day1,4、ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2 day1,4,8,11、デキサメタゾン 40 mg day1,2,3,4を28日サイクルで最大8サイクルまで繰り返すというもので、中間解析において効果が認められたものの比較的毒性が強いとされた。レジメンは、ベンダムスチン 80 mg/m^2 day1,2、ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2 day1,8,15、デキサメタゾン 20 mg day1,2,8,9,15,16を28日サイクルで最大8サイクルまで繰り返し、その後ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2(静注)を2週間毎に投与する維持療法を行う、という内容に修正された。

59例が登録された。主要評価項目は完全奏功率(CR)と設定された。修正前の治療レジメンの実施サイクル数中央値は7 (range 1-8)、修正レジメンは8 (1-8) + 維持療法だった。

全奏功率は91%で、CRは9%だった。観察期間中央値は19.1ヶ月で、無増悪生存期間中央値は修正前レジメンで11.1ヶ月、修正レジメンで18.9ヶ月だった。grade 3/4の有害事象で最も多かったのは倦怠感と神経障害だった。

BBDレジメンはこのような患者集団において忍容性があり、有効である。治療強度を軽減しつつ治療期間を伸ばすことがより良い治療成績につながったと考えられた。

骨髄腫患者における血流感染の疫学

Epidemiology of bloodstream infections in patients with myeloma receiving current era therapy

Eur J Haematol. 2017;98:149-153.

PMID: 27717026, DOI: 10.1111/ejh.12813

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目的

血流感染(BSI)は多発性骨髄腫(MM)治療における重篤な合併症である。この研究の目的は、最近のIMiDsやプロテアソーム阻害剤、自家造血幹細胞移植(ASCT)を含むMM治療レジメンにおけるBSIの疫学を明らかにすることである。

方法

2008年から2012年までにMMと診断された症例の臨床的、微生物学的記録を、患者背景骨髄腫の特徴、BSIの特徴(病型、重症度、予後)を把握するために標準化された方法で調べた。BSIの臨床的予測因子を決定するためにConditional risk set modellingを用いた。

結果

調査した199例のうち、71例(35.6%)でBSIがみられた(98の感染エピソード)。頻度がピークに達したのはMMと診断されてから4〜6ヶ月目で、頻度は100人-年あたり65.1エピソードだった。また、診断後64〜66ヶ月目にも遅いピークがみられた。原因菌としては、導入療法中にはグラム陽性菌が最も多く(54.5%)、病勢増悪期にはグラム陰性菌が最も多かった(57.7%)。全体では、大腸菌が最も高頻度に検出された。肺炎球菌は6.1%を占め、診断からの中央値は7.5ヶ月だった。ICU入室率と死亡率が最も高かったのは病勢増悪期におけるBSIだった(ICU入室率 23.1%、死亡率 11.5%)。最近のASCTはBSIリスク増加と関連していた(HR 3.09, P=0.05)。

結論

病勢増悪期の治療は感染のリスクが高いということが、グラム陰性菌や肺炎球菌によるBSIの割合が高いことにより裏付けられた。この時期の重症化や死亡を減らすための予防戦略(予防投与、ワクチン接種)の評価が必要である。

成人の慢性免疫性血小板減少症における脾臓摘出の長期成績

Long-term results of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia

Eur J Haematol. 2017;98:235-241

PMID: 27753191 DOI: 10.1111/ejh.12821

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目的

著者らは、慢性原発性免疫性血小板減少症の成人患者を対象に、脾摘の長期間にわたる有効性と安全性を調べるために今回の研究を実施した。

方法

著者らの病院で1994年から2014年までに脾摘を受けた174例について解析した。

結果

脾摘後、126例(72.4%)が完全奏功(CR)を達成し、28例(16.1%)が奏功(R)を達成した。治療効果のあった患者のうち32例(20.8%)が中央値24ヶ月で再発した。無効例、再発例と比較して、安定した奏功例は年齢が若く、脾摘前後のピークの血小板数が多く、血小板数がピークに達するのが遅く、巨核球数が多かった。ステロイド依存性の患者は、ステロイド抵抗性の患者よりも脾摘に反応しやすかった。著者らは、治療効果がみられた154例について無増悪生存解析を実施した。単変量解析においては、ステロイド依存性と診断から脾摘までの期間≦24ヶ月が効果持続の予測因子だった。しかし、多変量解析においては、ステロイド依存性のみが有意な予後因子だった。術後30日時点での合併症頻度は25.9%だった。フォローアップ中に5例で血栓症がみられ、また治療抵抗性の3例(1.7%)が死亡した。

結論

脾摘は安全であり、治癒率は58.0%だった。ステロイド依存性が持続的な効果の予測因子だった。

未治療骨髄腫患者における、治療効果と生存成績との関連(システマティックレビューとメタ回帰分析)

Association between response rates and survival outcomes in patients with newly diagnosed multiple myeloma. A systematic review and meta-regression analysis

PMID: 28178364, DOI: 10.1111/ejh.12868

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目的

著者らは、新規に診断された骨髄腫(MM)患者における、最初の治療に対する反応と生存との間の関連を調べるため、無作為化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析を行った。

方法

治療に対する反応は完全奏功(CR)、CRとvery good partial response (VGPR)の組み合わせを用い、生存成績については全生存(OS)と無増悪生存(PFS)を用いた。著者らはrandom effects meta-regression modelsを用い、CRの定義と試験の質に基づいた感度分析を行った。

結果

72の試験がシステマティックレビューの対象となり、そのうち63の試験のデータがメタ回帰分析に用いられた。自家幹細胞移植(ASCT)を行わなかった患者においてはOSとCRの間に関連はみられず(回帰係数 0.02、95%信頼区間 -0.06, 0.10)、ASCTを実施した患者(-0.11、95% CI -0.44, 0.22)、ASCT実施とASCT未実施を比較した試験(0.04、95% CI -0.29, 0.38)においても関連はみられなかった。同様に、OSとCR/VGPRの間に関連はなく、治療効果とPFSの間にも明らかな関連はみられなかった。感度分析でも同様の結果が得られた。

結論

このメタ回帰分析の結果から、新規に診断されたMM患者において、従来の治療効果判定と生存の間に関連がないことが示唆された。

不明熱を呈する血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性

Usefulness of Random Skin Biopsy as a Diagnostic Tool of Intravascular Lymphoma Presenting With Fever of Unknown Origin.

Am J Dermatopathol 2015;37:686-690

PMID: 26291417 DOI: 10.1097/DAD.0000000000000321

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背景

血管内B細胞リンパ腫(IVBCL)は節外性リンパ腫の中の稀な病型であり、血管の内腔でリンパ腫が増殖する。最も頻度の高い症状は遷延する発熱である。異常が無いように見える皮膚からのランダム皮膚生検は、血管内リンパ腫が疑われる患者において有用であると報告されてきた。しかし、この方法の感度は未だ知られていない。

目的

不明熱患者を対象に、血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性を評価する。

対象と方法

2007年3月から2012年6月までの間にRamathibodi病院で著者らがランダム皮膚生検を実施した全ての症例を後方視的に解析した。両大腿と腹部の3ヶ所で切開生検を実施した。

結果

ランダム皮膚生検について皮膚科医に相談があった24例のうち、3例(13%)が血管内リンパ腫と診断され、全例で発熱が遷延しており、体重減少、パフォーマンスステータスの低下(ECOG PS > 2)がみられた。興味深いことに、2例(8%)が正常に見える皮膚組織の生検とさらなる精査の結果cytophagic histiocytic panniculitis (細胞貪食組織球性脂肪織炎)と診断されており、T細胞リンパ腫の診断に至っていた。

結論

不明熱や、明らかな皮膚病変のない体重減少、LDHの著名な上昇、ECOG PSの著名な悪化を呈し、IVBCLが疑われる高齢者ではランダム皮膚生検の実施が考慮されるべきであり、感度を高めるために両大腿と腹部の3ヶ所から切開生検を実施するべきである。著者らはこの方法がIVBCLの診断を得るための重要な診断方法を提供すると提案している。要約すると、24例中5例(21%)において得られたランダム皮膚生検の陽性所見がリンパ腫診断に役立った。

 

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(本文より引用)