メモ帳

血液内科関連の論文について,主にアブストラクトの日本語訳を載せています.基本は自分用メモですので,ご利用の際はその点ご了承ください.

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進行期の濾胞性リンパ腫において、ベンダムスチン+リツキシマブで治療された後の早期増悪は形質転換のリスクと関連している

Early progression after bendamustine-rituximab is associated with high risk of transformation in advanced stage follicular lymphoma.
Blood. 2019 Aug 29;134(9):761-764. doi: 10.1182/blood.2019000258. Epub 2019 Jul 12.
PMID: 31300404


進行期の濾胞性リンパ腫(FL)に対するフロントライン治療としてベンダムスチンとリツキシマブの併用(BR)が広く行われるようになったが、早期増悪や組織学的形質転換に関する知見はほとんどない。著者らは、フロントラインのBRとリツキシマブの維持療法で治療された進行期のFL患者296人から成るpopulation-based cohortの後ろ向き解析を行った。
これまでに示されているように、このレジメンの治療成績は優れており、2年無イベント生存率は85%(95%信頼区間[CI] 80〜89)、2年全生存率は92%(88〜95)だった。24ヶ月以内のリンパ腫増悪(POD24)は患者の13%でみられ、2年全生存率が38%(20〜55)と治療成績が有意に悪かった。ベースラインにおけるPOD24のリスク因子はLDHの上昇のみだった(P<0.001)。重要な点として、POD24がみられた患者の大半(76%)で形質転換が起きていた。
リツキシマブ、シクロフォスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンで治療されたhistorical cohortと比較して、無イベント生存は改善しており、POD24のリスクは減少していたが、POD24が確認された患者における形質転換の割合は今回のコホートの方が高かった。全体としての形質転換の頻度は変化していないようであった。
フロントライン治療としてBRを受けた患者においては、潜在的または早期の形質転換がPOD24の主たる要因である。形質転換に関するバイオマーカーの確立と、治療戦略の改善が治療成績改善のために重要である。

3クラスの薬剤に抵抗性の骨髄腫対するselinexorとデキサメタゾンの経口併用治療

Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma.
N Engl J Med. 2019 Aug 22;381(8):727-738. doi: 10.1056/NEJMoa1903455.
PMID: 31433920

背景
核外搬出化合物の選択的阻害薬であるselinexorは、exportin 1 (XPO1)をブロックして核内蓄積と癌抑制蛋白の活性化を促し、nuclear factor κBを阻害し、癌蛋白のメッセンジャーRNAの翻訳を減少させる。現在使用されている治療に抵抗性の骨髄腫に対する新たな治療薬となる可能性を持っている。

方法
著者らは、これまでにボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、ダラツムマブ、アルキル化薬を投与され、少なくとも1つ以上のプロテアソーム阻害剤と、1つ以上の免疫調節薬と、ダラツムマブに抵抗性 (triple-class refractory)の骨髄腫患者を対象とし、selinexor (80mg)とデキサメタゾン(20mg)を週2回、経口投与した。
部分奏功以上を全奏功と定義し、主要評価項目とした。尚、治療効果の評価は独立した評価委員会が行った。minimal response以上を臨床的なベネフィットと定義し、副次評価項目とした。

結果
米国と欧州の合計122人の患者をmodified intention-to-treat populationとし(primary analysis)、123人をsafety populationとした。年齢の中央値は65歳で、過去に受けた治療レジメン数の中央値は7だった。患者の53%が高リスクの細胞遺伝学的異常を有していた。部分奏功以上の効果が得られたのは患者の26% (95%信頼区間 19〜35)で、このうち2人はstringent complete responseを達成した。また、患者の39%でminimal response以上の効果がみられた。奏功期間の中央値は4.4ヶ月で、無増悪生存期間の中央値は3.7ヶ月、全生存期間の中央値は8.6ヶ月だった。
倦怠感、悪心、食欲低下が頻度が高く、これらはgrade 1または2のものが多かった(grade 3のイベントは最大25%で、grade 4のイベントは報告されなかった)。また、患者の73%で血小板減少が生じた(grade 3が25%、grade 4が33%)。血小板減少からgrade 3以上の出血に至ったケースが6例あった。

結論
selinexorとデキサメタゾンの併用によって、現在使用可能な治療法に抵抗性を示す骨髄腫患者において客観的な治療効果が得られた。

(Funded by Karyopharm Therapeutics; STORM ClinicalTrials.gov number, NCT02336815.).

高リスクの再発・治療抵抗性B細胞非ホジキンリンパ腫に対する、自家幹細胞移植後CD19 CAR T細胞投与

CD19 CAR T cells following autologous transplantation in poor-risk relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma.
Blood. 2019 Aug 15;134(7):626-635. doi: 10.1182/blood.2018883421. Epub 2019 Jul 1.
PMID: 31262783 PMCID: PMC6695562

大量化学療法と自家幹細胞移植(HDT-ASCT)は、再発または治療抵抗性(rel/ref)の化学療法抵抗性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する標準的な治療法である。この治療法で治癒する患者は、50%だけである。
著者らは、CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)T細胞をHDT-ASCTに引き続いて投与し、安全性と有効性を検証した。
この試験の適格条件はpoor-riskの再発または初期治療に抵抗性のaggressive B細胞非ホジキンリンパ腫で、救援化学療法に感受性があり、(1)PET陽性または(2)骨髄浸潤のいずれかを認める患者とした。
対象患者に標準的なHDT-ASCTを行い、その後19-28z CAR T細胞をday +2と+3に投与した。
今回の試験で治療を受けた15人の中で、2つの用量レベルのいずれにおいても用量制限毒性は観察されなかった(19-28z CAR T細胞は5 x 10^6または1 x 10^7 /kg投与した)。
15人のうち10人でCAR T細胞による神経毒性またはサイトカイン放出症候群(CRS)の誘発がみられ、これらはCAR T細胞の持続性と関連していた(P = 0.05)がピークの拡大とは関連していなかった。血清中のインターフェロンγの上昇(P < 0.001)と毒性に関連がみられ、インターロイキン10の上昇についても同様の傾向がみられた(P = 0.07)。
2年無増悪生存率(PFS)は30%(95%信頼区間 20~70%)だった。naive-like (CD45+CCR7+) CD4+、CD8+ CAR T細胞の数が少なかった患者はPFSが良好だった(CD4+ P = 0.02、CD8+ P = 0.04)。CAR T細胞のピークの拡大、持続性、サイトカインの変化とPFSの間に関連はみられなかった。HDT-ASCT後の19-28z CAR T細胞投与は、可逆性の神経毒性とCRSと関連していた。
HDT-ASCTに引き続き、CD4+、CD8+ のエフェクターT細胞を投与することで疾患のコントロールが改善する可能性がある。
This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT01840566.

未治療の濾胞性リンパ腫患者に対するリツキシマブとレナリドミドの併用レジメン

Short regimen of rituximab plus lenalidomide in follicular lymphoma patients in need of first-line therapy.
Blood. 2019 May 17. pii: blood-2018-10-879643. doi: 10.1182/blood-2018-10-879643.
PMID: 31101627

SAKK 35/10はSwiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)とNordic Lymphoma Group (NLG)が実施した第2相試験(NCT01307605)であり、この試験では全身治療が必要な未治療の濾胞性リンパ腫を対象に、リツキシマブとリツキシマブ+レナリドミドの活性を比較した。
対象患者はリツキシマブ(375 mg/m2 on day 1、1〜4週。効果のあった患者では12〜15週目にも投与)またはリツキシマブ(同じスケジュール)とレナリドミド(15 mgを連日経口投与。18週まで)の併用のいずれかの治療にランダムに割り付けられた。主要評価項目は6ヶ月時点における完全奏功(CR/CRu)率とした。
全体で77人がリツキシマブ単剤治療、77人が併用治療に割り当てられた(両アームともにFLIPIのpoor-riskが47%を占めていた)。6ヶ月時点におけるCR/CRu率は、試験担当医師による評価では併用アームの方が有意に高く(36%, 95% CI 26〜48% vs 25%, 95% CI 16〜36%)、CTのみを用いた独立した評価委員会によるレビューでも確認された(61%, 95% CI 49〜72% vs 36%, 95% CI 26〜48%)。フォローアップ期間の中央値は4年で、併用アームの方が30ヶ月時点でのCR/CRu率が有意に高く、無増悪生存期間(PFS)と次の治療前の時間(TTNT [time to next treatment])が有意に長かった。全生存(OS)率は両群で差がなかった(≧ 90%)。grade 3以上の毒性は併用アームの方が頻度が多く(56% vs 22%)、代表的なものとしては好中球減少があった(23% vs 7%)。
リツキシマブにレナリドミドを加えることでCR/CRu、PFS、TTNTが有意に改善し、毒性も多かったが予測されたもので管理可能だった。両群ともにOSは良好であり、抗癌剤を用いない戦略をさらに探索すべきと示唆された。

進行期濾胞性リンパ腫において、BRを受けた後の早期増悪は高い形質転換リスクと関連している

 

Early progression after BR is associated with high risk of transformation in advanced stage follicular lymphoma.
Blood. 2019 Jul 12. pii: blood.2019000258.
PMID: 31300404 DOI: 10.1182/blood.2019000258

進行期の濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma (FL)のフロントライン治療としてベンダムスチンとリツキシマブの併用(BR)が広く行われるようになったが、早期増悪のリスクや組織学的形質転換の頻度についてはほとんど分かっていない。著者らは、フロントライン治療としてBRとリツキシマブの維持療法を受けた進行期のFL患者296人から成るpopulation-based cohortの後ろ向き解析を行った。
以前示したように、このレジメンの治療成績は素晴らしく、2年EFSは85%(95% CI 80~89%)、2年OSは92%(88~95%)とそれぞれ推定された
。24ヶ月以内の増悪Progression of disease within 24 months (POD24)は13%の患者でみられ、2年OSは38%(20~55%)と治療成績の悪さと関連していた。ベースラインにおけるPOD24の有意なリスク因子はLDHの上昇(P < 0.001)のみだった。重要な点として、POD24を生じた患者の大半(76%)は形質転換を起こしていた。R-CVPで治療されたhistorical cohortと比較して、EFSは改善しておりPOD24のリスクは減少していたが、POD24を生じた患者に占める形質転換の割合はBRで治療された患者の方が高かった。全体での形質転換の頻度は変化していないと思われた。潜在的または早期の形質転換が、フロントライン治療としてBRを受けたFL患者におけるPOD24の主な原因だった。
形質転換に関するバイオマーカーの同定と、治療戦略の改善が治療成績改善に重要であろう。

 

PET scoreは治療前のリスク層別化よりも予後に大きな影響を及ぼす

Positron Emission Tomography Score Has Greater Prognostic Significance Than Pretreatment Risk Stratification in Early-Stage Hodgkin Lymphoma in the UK RAPID Study.
J Clin Oncol. 2019 Jul 10;37(20):1732-1741.
PMID: 31112475 DOI: 10.1200/JCO.18.01799

目的
患者の正確な層別化はホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma (HL)の重要な目標の一つであるが、PETの結果に応じて治療を調整するという最近の流れにおいて、治療開始前の臨床的なリスク層別化がどのような役割を果たすかは明らかではない。著者らは、治療前のリスク因子とPETのスコアが治療成績の予測にどの程度役立つかを評価するため、RAPID試験の付随的な解析を行った。

患者と方法
stage IAからIIAまでの、縦隔にbulk病変が無いHL患者について、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジンによる治療を3サイクル行った後にPETで評価を行った。PET陽性(PET score 3〜5)の143人は4サイクル目の治療とinvolved-field radiotherapyを受け、完全寛解 complete metabolic remissionに至っていた419人はinvolved-field radiotherapyを受ける(n = 208)か追加治療を受けない(n = 211)のいずれかにランダムに割り付けられた。PET score、治療前リスク因子とHL特異的な無イベント生存(EFS)との関連についてCox回帰を用いて調べた。

結果
PET score高値は、ベースラインのリスク分類で調整する前後のいずれにおいてもEFSの悪さと関連していた(調整前 P < 0.001、調整後 P = 0.01)。化学療法後のPET scoreが5 (uptakeが肝臓のuptake最大値の3倍以上)の患者においてのみ、HL増悪またはHLに関連した死亡のリスクが増大していた(ハザード比 9.4 vs score 3; 95%信頼区間[CI] 2.8〜31.3、6.7 vs score 4; 95% CI 1.4〜31.7)。PET scoreが5の患者は、無病生存率、全生存率も悪かった。
PETスコアで調整した前後のいずれにおいても、European Organisation for Research and Treatment of Cancer or German Hodgkin Study Groupのリスク群とEFSの間に関連はみられなかった(調整前後ともにP > 0.4)。

結論
RAPID試験においては、PETスキャン陽性が予後に一律に影響したわけではなく、PET score 5の場合のみ予後の悪さと関連していた。今回の結果から、B症状や縦隔bulk病変を伴わない患者を対象とした今後の臨床試験においては、PETの結果が陽性かどうかよりもscoreが5であるかどうかを早期HL患者の治療をエスカレーションするガイドに用いるべきことが示唆された。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を対象としたDA-EPOCH-RとR-CHOPの比較試験

Dose-Adjusted EPOCH-R Compared With R-CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303.
J Clin Oncol. 2019 Jul 20;37(21):1790-1799.
PMID: 30939090 DOI: 10.1200/JCO.18.01994

目的
Alliance/CALGB 50303 (NCT00118209)は複数のグループが参加した第3相試験であり、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の初期治療として用量調整EPOCH+リツキシマブ (DA-EPOCH-R)と標準的なR-CHOPを比較した。

患者と方法
対象患者はDA-EPOCH-RまたはR-CHOPを6サイクル受けた。主要評価項目は無増悪生存(PFS)、副次評価項目は奏功率、全生存(OS)、安全性とした。

結果
2005年から2013年までの間に524人が登録され、491人が最終解析の対象となった。患者の大半(74%)がstage IIIまたはIVであり、IPIリスクグループ別の割合は0〜1が26%、2が37%、3が25%、4〜5が12%だった。
フォローアップ期間中央値は5年で、2年PFSはDA-EPOCH-Rで78.9%(95%信頼区間[CI] 73.8%〜84.2%)、R-CHOPで75.5%(70.2%〜81.1%)であり、両群間で統計学的な差はみられなかった(ハザード比 0.93; 95% CI 0.68〜1.27; P = 0.65)。2年OSはDA-EPOCH-Rが86.5%(82.3%〜91%)、R-CHOPが85.7%(81.4%〜90.2%)で、差はみられなかった(ハザード比 1.09; 95% CI 0.75〜1.59; P = 0.64)。
grade 3、4の有害事象はDA-EPOCH-R群の方がR-CHOP群よりも多く(P < 0.001)、感染症(16.9% vs 10.7%)、発熱性好中球減少症(35.0% vs 17.7%)、粘膜炎(8.4% vs 2.1%)、神経障害(18.6% vs 3.3%)などがあった。各群で治療関連死亡が5例ずつ発生した。

結論
50303試験の対象者においては、より強度が高いDA-EPOCH-RはR-CHOPと比較して毒性が強く、PFSやOSは改善しなかった。R-CHOPの治療成績が過去の対照(historical controls)よりも良好であったことから、選択バイアスの可能性が示唆され、特定のリスク集団に結果を適用できない可能性がある。

抗癌剤の髄腔内投与は高齢DLBCL患者のCNS再発リスクを減らさず、感染症関連毒性の増加と関連した

Stand-alone intrathecal central nervous system (CNS) prophylaxis provide unclear benefit in reducing CNS relapse risk in elderly DLBCL patients treated with R-CHOP and is associated increased infection-related toxicity.
Br J Haematol. 2019 Jun 20.
PMID: 31222719 DOI: 10.1111/bjh.16070

R-CHOPで治療されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)患者の2~5%で中枢神経(CNS)再発がみられる。70歳以上の患者の多くはメトトレキサート大量投与(HDMTX)の適応がないため、抗癌剤の予防的髄腔内投与が行われることがある。CNSに関する国際予後指標CNS international prognostic index (CNS-IPI)はCNS再発に関する臨床的なリスクスコアであり高齢患者に特化した検証は行われていない。70歳以上の患者におけるCNS再発予防の価値は未だに明らかではない。
英国の8つの施設で2009年から2018年までの間にR-CHOPで治療された70歳以上のDLBCL患者690人のデータを収集した。CNS予防は、担当医の判断により実施された。
年齢の中央値は77.2歳、フォローアップ期間の中央値は2.8年だった。CNS-IPIは1~3が60.1%、4が23.8%、5が13.0%、6が3.3%だった。腎または副腎に病変がみられた患者は8.8%だった。
2年間のCNS再発率は全体で2.6%、CNS-IPIのスコア別にみると1~3で0.8%、4で3.6%、5で3.8%、6で21.8%だった。腎または副腎に病変がみられた患者では、2年CNS再発率は10.0%だった。
HDMTXを受けた患者(n=31)を除外すると、予防的髄腔内投与の有無でCNS-IPI別でみた未調整/調整CNS再発率に差はみられなかった。
CNS-IPIはR-CHOPで治療された高齢のDLBCL患者においても有効であり、CNS-IPIが6で腎または副腎に病変がみられた患者で最もリスクが高かった。
今回の研究では、予防的髄腔内投与単独のベネフィットはみられなかったが、R-CHOPを行っている間に予防的髄腔内投与が行うと感染症に関連した入院のリスクが上昇した。

骨髄腫患者のCR判定における尿免疫固定法の役割

Role of urine immunofixation in the complete response assessment of MM patients other than light-chain-only disease.
Blood. 2019 Jun 20;133(25):2664-2668.
PMID: 31010846  doi: 10.1182/blood.2019000671.

多発性骨髄腫(MM)の治療効果判定クライテリアでは、完全奏功(CR)と判定するためには血清免疫固定法(sIFE)と尿免疫固定法(uIFE)の両方でモノクローナル蛋白(M蛋白)が陰性である必要がある。しかし、uIFEはsIFE陰性患者の全例で実施されているわけではない。
著者らは、GEM2012MENOS65試験(NCT01916252)で治療された骨髄腫患者384人(light-chain-only diseaseは除外)についてM蛋白の評価を解析し、治療後にsIFEが陰性となった患者におけるuIFE陽性率を明らかにした。また、CR、uIFEが評価できない以外はCR(uncertain CE; uCR)、very good partial response (VGPR)の患者における微小残存病変(MRD)陰性率と無増悪生存率(PFS)について評価を行った。
診断時点で血清からのみM蛋白が検出され、治療後にsIFEが陰性となり、かつuIFEの結果が利用可能だった107人のうち、uIFEが陽性だった割合は0%だった。
診断時に血清と尿の両方からM蛋白が検出され、治療後にsIFEが陰性となった161人のくち、uIFE陽性だったのは3人(1.8%)だった。
CRとuCRを達成した患者の間に、地固め療法後のMRD陰性率(<10^-6; 76% vs 75%; P=0.9)と2年PFS(85% vs 88%; P=0.4)の差はみられなかず、VGPRに至った患者では有意に低かった。
今回の結果から、light-chain only disease以外の骨髄腫患者においてCRと判定する際にuIFEは必須ではない可能性が示唆された。