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メモ帳

血液内科関連の論文について,主にアブストラクトの日本語訳を載せています.基本は自分用メモですので,ご利用の際はその点ご了承ください.

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骨髄異形性症候群の同種移植後予後に影響する遺伝子変異

遺伝子変異 同種造血幹細胞移植 骨髄異形成症候群 MDS

Prognostic Mutations in Myelodysplastic Syndrome after Stem-Cell Transplantation

N Engl J Med. 2017;376:536-547.

PMID: 28177873, DOI: 10.1056/NEJMoa1611604

www.ncbi.nlm.nih.gov

背景

遺伝子変異は骨髄異形性症候群(MDS)の病因であり、臨床病型と密接に関連している。そのため、遺伝子変異が同種造血幹細胞移植後の臨床的予後を予測する可能性がある。

方法

著者らは、2005年から2014年までの間にCenter for International Blood and Marrow Transplant Research Repositoryに登録された1,514例のMDS症例から移植前に得られたサンプルについて、変異解析を行った。変異と移植予後の関連について、全生存、再発、非再発死亡を評価した。

結果

TP53変異は19%にみられ、生存期間の短さと再発までの期間の短さと関連していた(P<0.001)。TP53変異のない40歳以上の症例の中で、RAS pathwayの変異は生存期間の短さと関連し(P=0.004)、これは再発リスクが高いためと考えられた。また、JAK2変異が存在する場合も生存期間が短く(P=0.001)、これは非再発死亡リスクが高いためと考えられた。TP53変異が予後に与える悪影響は、毒性を軽減した前処置(RIC)と骨髄破壊的前処置で類似していた。対照的に、RAS pathwayの変異が再発リスクに与える悪影響は、明らかにRICにおいてのみ認められた(P<0.001)。若年成人症例の4%がShwachman–Diamond症候群に関連したCBDS遺伝子の複合ヘテロ接合体変異とTP53変異を併せ持っており、予後が悪かった。p53の制御因子であるPPM1Dの変異は治療関連MDSにおいてprimary MDSよりも多く見られた(15% vs 3%, P<0.001)。

結論

遺伝子プロファイリングによって、同種造血幹細胞移植を受けた患者の分子的サブグループが予後の層別化や移植前処置レジメンの選択についての情報を与える可能性が示された。

大量化学療法の適応がない骨髄腫症例に対するベンダムスチン、ボルテゾミブ、デキサメタゾン併用レジメンの第2相試験

bortezomib bendamustine 骨髄腫 BBD

Phase II study of bendamustine, bortezomib and dexamethasone (BBD) in the first-line treatment of patients with multiple myeloma who are not candidates for high dose chemotherapy.

Br J Haematology 2017

PMID: 28169430, DOI: 10.1111/bjh.14536

www.ncbi.nlm.nih.gov

ベンダムスチン、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの併用療法(BBD)を、多発性骨髄腫の1st line治療として評価した。オリジナルの治療レジメンはベンダムスチン 80 mg/m^2 day1,4、ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2 day1,4,8,11、デキサメタゾン 40 mg day1,2,3,4を28日サイクルで最大8サイクルまで繰り返すというもので、中間解析において効果が認められたものの比較的毒性が強いとされた。レジメンは、ベンダムスチン 80 mg/m^2 day1,2、ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2 day1,8,15、デキサメタゾン 20 mg day1,2,8,9,15,16を28日サイクルで最大8サイクルまで繰り返し、その後ボルテゾミブ 1.3 mg/m^2(静注)を2週間毎に投与する維持療法を行う、という内容に修正された。

59例が登録された。主要評価項目は完全奏功率(CR)と設定された。修正前の治療レジメンの実施サイクル数中央値は7 (range 1-8)、修正レジメンは8 (1-8) + 維持療法だった。

全奏功率は91%で、CRは9%だった。観察期間中央値は19.1ヶ月で、無増悪生存期間中央値は修正前レジメンで11.1ヶ月、修正レジメンで18.9ヶ月だった。grade 3/4の有害事象で最も多かったのは倦怠感と神経障害だった。

BBDレジメンはこのような患者集団において忍容性があり、有効である。治療強度を軽減しつつ治療期間を伸ばすことがより良い治療成績につながったと考えられた。

骨髄腫患者における血流感染の疫学

骨髄腫 血流感染 感染症 血液疾患と感染症

Epidemiology of bloodstream infections in patients with myeloma receiving current era therapy

Eur J Haematol. 2017;98:149-153.

PMID: 27717026, DOI: 10.1111/ejh.12813

www.ncbi.nlm.nih.gov

目的

血流感染(BSI)は多発性骨髄腫(MM)治療における重篤な合併症である。この研究の目的は、最近のIMiDsやプロテアソーム阻害剤、自家造血幹細胞移植(ASCT)を含むMM治療レジメンにおけるBSIの疫学を明らかにすることである。

方法

2008年から2012年までにMMと診断された症例の臨床的、微生物学的記録を、患者背景骨髄腫の特徴、BSIの特徴(病型、重症度、予後)を把握するために標準化された方法で調べた。BSIの臨床的予測因子を決定するためにConditional risk set modellingを用いた。

結果

調査した199例のうち、71例(35.6%)でBSIがみられた(98の感染エピソード)。頻度がピークに達したのはMMと診断されてから4〜6ヶ月目で、頻度は100人-年あたり65.1エピソードだった。また、診断後64〜66ヶ月目にも遅いピークがみられた。原因菌としては、導入療法中にはグラム陽性菌が最も多く(54.5%)、病勢増悪期にはグラム陰性菌が最も多かった(57.7%)。全体では、大腸菌が最も高頻度に検出された。肺炎球菌は6.1%を占め、診断からの中央値は7.5ヶ月だった。ICU入室率と死亡率が最も高かったのは病勢増悪期におけるBSIだった(ICU入室率 23.1%、死亡率 11.5%)。最近のASCTはBSIリスク増加と関連していた(HR 3.09, P=0.05)。

結論

病勢増悪期の治療は感染のリスクが高いということが、グラム陰性菌や肺炎球菌によるBSIの割合が高いことにより裏付けられた。この時期の重症化や死亡を減らすための予防戦略(予防投与、ワクチン接種)の評価が必要である。

成人の慢性免疫性血小板減少症における脾臓摘出の長期成績

免疫性血小板減少性紫斑病 特発性血小板減少性紫斑病 ITP 脾臓摘出 脾摘

Long-term results of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia

Eur J Haematol. 2017;98:235-241

PMID: 27753191 DOI: 10.1111/ejh.12821

www.ncbi.nlm.nih.gov

目的

著者らは、慢性原発性免疫性血小板減少症の成人患者を対象に、脾摘の長期間にわたる有効性と安全性を調べるために今回の研究を実施した。

方法

著者らの病院で1994年から2014年までに脾摘を受けた174例について解析した。

結果

脾摘後、126例(72.4%)が完全奏功(CR)を達成し、28例(16.1%)が奏功(R)を達成した。治療効果のあった患者のうち32例(20.8%)が中央値24ヶ月で再発した。無効例、再発例と比較して、安定した奏功例は年齢が若く、脾摘前後のピークの血小板数が多く、血小板数がピークに達するのが遅く、巨核球数が多かった。ステロイド依存性の患者は、ステロイド抵抗性の患者よりも脾摘に反応しやすかった。著者らは、治療効果がみられた154例について無増悪生存解析を実施した。単変量解析においては、ステロイド依存性と診断から脾摘までの期間≦24ヶ月が効果持続の予測因子だった。しかし、多変量解析においては、ステロイド依存性のみが有意な予後因子だった。術後30日時点での合併症頻度は25.9%だった。フォローアップ中に5例で血栓症がみられ、また治療抵抗性の3例(1.7%)が死亡した。

結論

脾摘は安全であり、治癒率は58.0%だった。ステロイド依存性が持続的な効果の予測因子だった。

未治療骨髄腫患者における、治療効果と生存成績との関連(システマティックレビューとメタ回帰分析)

骨髄腫

Association between response rates and survival outcomes in patients with newly diagnosed multiple myeloma. A systematic review and meta-regression analysis

PMID: 28178364, DOI: 10.1111/ejh.12868

www.ncbi.nlm.nih.gov

目的

著者らは、新規に診断された骨髄腫(MM)患者における、最初の治療に対する反応と生存との間の関連を調べるため、無作為化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析を行った。

方法

治療に対する反応は完全奏功(CR)、CRとvery good partial response (VGPR)の組み合わせを用い、生存成績については全生存(OS)と無増悪生存(PFS)を用いた。著者らはrandom effects meta-regression modelsを用い、CRの定義と試験の質に基づいた感度分析を行った。

結果

72の試験がシステマティックレビューの対象となり、そのうち63の試験のデータがメタ回帰分析に用いられた。自家幹細胞移植(ASCT)を行わなかった患者においてはOSとCRの間に関連はみられず(回帰係数 0.02、95%信頼区間 -0.06, 0.10)、ASCTを実施した患者(-0.11、95% CI -0.44, 0.22)、ASCT実施とASCT未実施を比較した試験(0.04、95% CI -0.29, 0.38)においても関連はみられなかった。同様に、OSとCR/VGPRの間に関連はなく、治療効果とPFSの間にも明らかな関連はみられなかった。感度分析でも同様の結果が得られた。

結論

このメタ回帰分析の結果から、新規に診断されたMM患者において、従来の治療効果判定と生存の間に関連がないことが示唆された。

不明熱を呈する血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性

血管内大細胞型B細胞リンパ腫 IVLBCL ランダム皮膚生検

Usefulness of Random Skin Biopsy as a Diagnostic Tool of Intravascular Lymphoma Presenting With Fever of Unknown Origin.

Am J Dermatopathol 2015;37:686-690

PMID: 26291417 DOI: 10.1097/DAD.0000000000000321

www.ncbi.nlm.nih.gov

背景

血管内B細胞リンパ腫(IVBCL)は節外性リンパ腫の中の稀な病型であり、血管の内腔でリンパ腫が増殖する。最も頻度の高い症状は遷延する発熱である。異常が無いように見える皮膚からのランダム皮膚生検は、血管内リンパ腫が疑われる患者において有用であると報告されてきた。しかし、この方法の感度は未だ知られていない。

目的

不明熱患者を対象に、血管内リンパ腫の診断におけるランダム皮膚生検の有用性を評価する。

対象と方法

2007年3月から2012年6月までの間にRamathibodi病院で著者らがランダム皮膚生検を実施した全ての症例を後方視的に解析した。両大腿と腹部の3ヶ所で切開生検を実施した。

結果

ランダム皮膚生検について皮膚科医に相談があった24例のうち、3例(13%)が血管内リンパ腫と診断され、全例で発熱が遷延しており、体重減少、パフォーマンスステータスの低下(ECOG PS > 2)がみられた。興味深いことに、2例(8%)が正常に見える皮膚組織の生検とさらなる精査の結果cytophagic histiocytic panniculitis (細胞貪食組織球性脂肪織炎)と診断されており、T細胞リンパ腫の診断に至っていた。

結論

不明熱や、明らかな皮膚病変のない体重減少、LDHの著名な上昇、ECOG PSの著名な悪化を呈し、IVBCLが疑われる高齢者ではランダム皮膚生検の実施が考慮されるべきであり、感度を高めるために両大腿と腹部の3ヶ所から切開生検を実施するべきである。著者らはこの方法がIVBCLの診断を得るための重要な診断方法を提供すると提案している。要約すると、24例中5例(21%)において得られたランダム皮膚生検の陽性所見がリンパ腫診断に役立った。

 

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(本文より引用)

精巣DLBCL: リツキシマブ時代における予後と中枢神経再発リスク

CHOP rituximab びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 中枢神経リンパ腫 精巣リンパ腫

Diffuse large B-cell lymphoma with testicular involvement: outcome and risk of CNS relapse in the rituximab era

Br J Haematol. 2017;176:210-221

PMID: 27739058, DOI: 10.1111/bjh.14392

www.ncbi.nlm.nih.gov

リツキシマブを併用することでびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の予後は改善したが、精巣に病変が及んだケースにおけるリツキシマブのインパクトについては情報が限られている。精巣に病変があり、治癒を目指した治療を受けたDLBCL患者をBritish Columbia Cancer Agency Lymphoid Cancer Databaseから抽出した。

1982年から2015年までの間に合計134人が診断を受けており、このうち61人がCHOP類似化学療法、73人がR-CHOPで治療されていた。R-CHOP群の方がInternational Prognostic Index (IPI)が有意に高かった(P=0.005)。多変量解析で、リツキシマブの無増悪生存率(HR 0.42, P<0.001)、全生存率(HR 0.39, P<0.001)、累積増悪率(HR 0.46, P=0.014)に関する保護効果(protective effect)はIPIと独立していた。しかし、中枢神経(CNS)浸潤予防とCNS-IPIを含めた競合リスク多変量解析では、リツキシマブはCNS再発のリスク減少に関連していなかった。

リツキシマブの併用は精巣DLBCLの再発リスクを減少させるが、これはおそらく全身病変の根絶率を改善することによる。しかし、CNS再発リスクは依然として高く、効果的な予防戦略を評価する研究が必要である。

造血幹細胞移植経験者と非経験癌サバイバーにおける合併症発生率と死亡率の違い

造血幹細胞移植

Morbidity and Mortality Differences Between Hematopoietic Cell Transplantation Survivors and Other Cancer Survivors

PMID: 27870568, DOI: 10.1200/JCO.2016.68.8457

www.ncbi.nlm.nih.gov

目的

造血幹細胞移植(HCT)を受けた患者と、マッチさせた(HCTを受けておらず、HCTの有無が一番の違いと考えられる)癌患者を対象に、健康に関する重大なアウトカムのリスクを比較しする。

方法

ワシントン州に在住し、1992年から2009年までの間にHCTを受けて2年間生存した患者(n=1,792; 52%が同種移植、90%が造血器腫瘍)と、人口統計的特徴や腫瘍の診断が一致する(HCTを受けておらず2年生存した)癌患者、一般人口をマッチさせた。HCTを受けていない(non-HCT)癌患者は州の癌登録(n=5,455)、一般人口は運転免許証ファイル(n=16,340)を用いた。3つのコホートにおける全ての晩期アウトカムは州の病院退院・死亡を用いて確認した。続発した癌については、州の癌登録を用いて確認した。

結果

観察期間の中央値は7.1年で、HCT患者はnon-HCT患者よりも有意に入院率が高く(1,000人-年あたり280エピソード vs 173エピソード, P<0.001)、全死亡率も有意に高かった(hazard ratio 1.1; 95% CI, 1.01-1.3)。HCT患者は感染症による入院と死亡が多く(10年累積発生率 31% vs 22%, HR 1.4; 95% CI 1.3-1.6)、呼吸器合併症も多かった(27% vs 20%; HR 1.4; 95% CI 1.2-1.5)。消化器、皮膚、筋骨格系の合併症もHCT患者の方がnon-HCT患者よりも多かった。循環器系の合併症と続発癌のリスクに差はみられなかった。主要臓器障害の10年累積発症率はHCT群、non-HCT群ともに一般人口と比べて有意に高かった。

結論

HCTの治療歴は、癌サバイバーの中でも晩期合併症発生率、死亡率と関連していた。特に、HCTサバイバーのケアをする医師は、呼吸器合併症と感染症のリスクが高いことを認識しておくべきである。

アンドロゲンを用いた維持療法は、高齢AML患者の予後を改善する。

AML 急性骨髄性白血病 アンドロゲン 高齢者の白血病

Addition of Androgens Improves Survival in Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia: A GOELAMS Study

J Clin Oncol. 2017;35:387-393

PMID: 28129526, DOI: 10.1200/JCO.2016.67.6213

www.ncbi.nlm.nih.gov

 

目的

急性骨髄性白血病(AML)の高齢患者は予後が悪く、新たな維持療法が開発されれば治療成績が改善する可能性がある。再生不良性貧血の治療に用いられるアンドロゲンがAML細胞の増殖を阻害し、分化を促すという報告がある。著者らは、60歳以上の患者の維持療法にアンドロゲンを加えるベネフィットを調べた多施設参加無作為化オープンラベル第3相臨床試験を報告した。

患者と方法

de novoまたは(化学療法や放射線治療による)二次性白血病の患者330人がこの試験に登録された。導入療法はイダルビシン(8mg/m^2 on day1-5)、シタラビン(100mg/m^2 on day1-7)、lomustine(200mg/m^2 on day1)で行った。完全寛解または部分寛解が得られた患者は、イダルビシン(8mg/m^2 on day1)、シタラビン(100mg/m^2 on day1-5)のレジメンとメトトレキサート、メルカプトプリンのレジメンを交互に合計6コース行う再寛解導入療法を受けた。その上で、患者はnorethandroloneを体重に応じて10mg/dayまたは20mg/day、2年間投与される群と投与されない群のいずれかに無作為に割り付けられた。

主要評価項目はintention to treatでの無増悪生存率、副次評価項目は無イベント生存率、全生存率、安全性とした。この臨床試験はwww.ClinicalTrials.govに登録されている(NCT00700544)

結果

norethandroloneを投与されるarm Aと、投与されないarm Bにそれぞれ165人ずつ割り付けられた。247人(76%)で完全寛解または部分寛解が得られた。Schoenfeld time-dependent modelによると、norethandroloneは導入療法後1年後に寛解を維持いる患者の生存率を有意に改善した。arm Aとarm Bにおける5年無増悪生存率はそれぞれ31.2%と16.2%で、無イベント生存率は21.5%と12.9%、全生存率は26.3%と17.2%だった。norethandroloneは全ての予後因子と独立に治療成績を改善していた。ベースラインの白血球数が30,000/μLを超える患者においてのみnorethandroloneのベネフィットが得られなかった。

結論

本研究はnorethandroloneを用いた維持療法が高齢AML患者の生存率を有意に改善し、毒性を増加させないことを示した。